دانلود فایل
بزرگترین مرجع دانلود فایلدانلود فایل
بزرگترین مرجع دانلود فایلپاورپوینت کابل
 پاورپوینت کابلپاورپوینت بسیار کامل و با کیفیت کابل ( کابل و اجزای آن و نحوه کابل کشی – اصول سرکابل و مفصل زدن) در 62 اسلاید
تاریخچه ساخت کابل در جهان در سال ۱۸۷۶ اندیشه تولید کابل با روکش لاستیکی به مرحله اجرا درآمد. در این مرحله چند رشته سیم مسی را به هم تابیده و با نوعی کائوچوی طبیعی به نام « گوتاپرچا » (Guttapercha ) روکش می‌کردند. در سالهای نخست دهه ۱۸۸۰ کابلهای ساخته شد که با مواد نفوذناپذیر در برابر آب عایق و روکش شدند. از آن پس استفاده از مواد دیگر متداول گردید . بدین ترتیب میتوان ادعا کرد که صنعت کابلسازی، نزدیک به ۱۲۵ سال پیشینه دارد. در آن زمان، فرآیند ساخت کابل بدین شکل بود که ابتدا یک ماده عایق با خاستگاه گیاهی را به دور رسانا پیچیده آن را در دمای ۱۳۰-۱۴۰ درجه سانتیگراد خشک و سپس آن را با مواد روغنی؛ رزین یا موم اشباع می‌کردند و سرانجام با سرب روکش مینمودند. اما در سال ۱۸۸۷ شیمیدانها از راه سنتز مواد عایقی جدید موفق به تهیه ماده‌ای به نام « باکلیت» شدند که ارزانتر از لاستیک بود. در همین دوران شبکه‌های با ولتاژ بالاتر نیز جای خود را باز کرده بودند به طوری که در سال ۱۸۹۸، نخستین کابل ۱۰ کیلوولت سه رشته‌ای، برای یک شبکه برق متناوب سه فاز ساخته شد. همراه با روند تکمیلی ساخت کابل که پیوسته ادامه داشت، در سال ۱۹۳۵، یک کارشناس سوئیسی به نام بورل (Borel ) با قراردادن دو الکترود در داخل روغن و با گذاشتن لایههای مختلفی از کاغذهای عایق در میان دو الکترود ولتاژ شکست این مواد را اندازه‌گیری کرد و نشان داد که با بهبود شرایط ساخت کیفیت عایقهای کاغذی بالا می‌رود و میتوان آنها را در ولتاژهای بالاتر به کار گرفت. با این پیشرفت ساخت کابلهای با ولتاژ بالاتر روز به روز گسترش یافت و با بهره گیری از مواد دیگری مانند EPR , PVC , PE و دامنه فعالیت در صنعت کابلسازی فراگستر شد و سرمایه‌گذاریهای کلانی را جذب کرد. تعریف کابل:کابل یک یا چند هادی (تک رشته یاچندرشته)است به طوری که هر هادی بوسیله عایق واحدی عایق کاری شده است و مجموعه هادی های عایق دار نیز در داخل پوشش اضافی قرار گرفته باشند. اجزای کابل 1- هادی: هادیها باید از جنس مس نرم ساده یا با اندود فلزی و یا آلومینیوم خالص یا آلیاژ بصورت مفتولی یکپارچه (کلاس 1)و یا بصورت رشته های بهم تابیده شده (کلاس 2) در فرم گرد منظم یا شکل داده شده و یا گرد فشردهباشند. هادی کابلهای تا ولتاژ 1/6،0 کیلوولت بصورت مفتولی یکپارچه یا بهم تابیده شده گرد یا شکل داده شده و یا گرد فشرده و هادی کابلهای با ولتاژهای بالاتر از 1 کیلوولت الزاما“ باید از نوع گرد فشرده (مسی و آلومینیومی) و یا مفتولی یکپارچه (آلومینیومی)باشد. 2-پوشش الکترواستاتیکی هادی: لایه (نیمه هادی )پلمیری کراس لینگ شونده‌ای است که باید به روش اکستروژن و بطور همزمان با عایق و پوشش الکترواستاتیکی عایق و با استفاده از تکنولوژی اکستروژن همزمان با بکارگیری هد سه گانه(Triple cross head ) بر روی هادی کشیده شود بطوریکه کاملاً با عایق یکپارچه شده و هیچگونه فاصله هوایی بین آنها وجود نداشته باشد. بمنظور ایجاد سطحی صاف بر روی هادی و یکنواخت نمودن استرس میدان و حذف هر گونه فاصله احتمالی فهرست: تعریف کابل – اجزای کابل
– روش ساخت کابل – Xlpe چیست؟ – روش های پخت xlpe – تفاوت عایق ها – تفاوت عایق های pvc وxlpe از نظر دمایی – رنگ بندی کابل – انواع آزمونها
– نشانه‌های شناسایی کابلها در سیستم VDE (کابلهای خشک) – اصول انتخاب کابل و شیوه کابل کشی – مشخصات اصلی کابلها – عوامل موثر در انتخاب نوع کابل – جریان‌دهی کابلهای فشارضعیف در شرایط تهران – حداکثر طول مجاز کابل به جهت افت ولتاژ – حداکثر طول کابل بر اساس جریان اتصال کوتاه – آماده سازی کابل – جابجا کردن قرقره کابل
– انتخاب روش کابل کشی – اصول و روشهای نصب کابلهای زمینی
– کابلشوها – انواع کابلشو - سر کابلها _ انواع سر کابلها _ پروسه نصب _ مفصلها _ انواع مفصل
|
اقدام پژوهی معلم پایه اول ابتدایی ارتقای یادگیری ریاضی در شناسایی از استفاده علامت کمتر وبیشتری در پایه اول
 اقدام پژوهی معلم پایه اول ابتدایی ارتقای یادگیری ریاضی در شناسایی از استفاده علامت کمتر وبیشتری در پایه اولاقدام پژوهی معلم پایه اول ابتدایی ارتقای یادگیری ریاضی در شناسایی از استفاده علامت کمتر وبیشتری در پایه اول.در قالب ورد و قابل ویرایش در 25صفحه بهترین نمونه در فضای مجازی بیان مسئلهرویکرد اصلی حاکم بر این برنامه یک رویکرد فرهنگی ـ تربیتی با تاکید بر حل مسئله از طریق محور قرار دادن یادگیرنده در بازسازی مستمر تجربه از راه مهارت‌های اکتشاف میباشد.این برنامه توجه ویژه به قانون موجود در طبیعت دانش آموز مبنی بر تقدم بُعد فعال او بر غیرفعال داشته و تلاش در راه رشد مهارت‌های تفکر در دانش آموزان را نیازی اساسی می‌داند و آن عبارتست از توانایی‌هایی که در پایین‌ترین سطح عقلانی بدون برخورداری از آموزش رسمی در دانش آموزان وجود دارند، مانند: مشاهده، طبقه‌بندی، ردیف کردن، تشخیص امور متناظر و . . . پژوهش‌ها نشان میدهد. هماهنگی بین این توانایی‌های اولیه فکری با مهارت‌های اکتشاف چون: رمز گشایی نمادهای نوشتاری، محاسبه، اندازه‌گیری، ترسیم شکل و نظم بخشیدن به داده‌ها که در سن مدرسه مورد توجه دانش آموزان قرار میگیرد میتواند در پایان دوره دبستان دانش‌آموزان را به درک و فهم آن‌چه در فرایند علمی رخ میدهد و همچنین ویژگی‌های تعامل بین عناصر در یک نظام فیزیکی هدایت نماید.اگر یادگیری تغییر رفتار از راه تجربه معنا میشود منظور این است که در سایه تجربه و فعال شدن شاگرد تغییرات اساسی در عادت‌ها، گرایش‌ها، تمایلات و شیوه برخورد دانش فرد حاصل میشود هنگامی که موضوع درسی به صورت مسئله طرح شود و شاگرد مانند یک پژوهشگر برخورد کند تخمین‌ها و حدسیه‌های خود را مورد بررسی قرار دهد و ضمن مرتب کردن و سازماندهی یافته‌ها به برقراری ارتباط مفاهیم و موضوعات بپردازد به تدریج در او عادت‌های علمی به‌وجود می‌آید و در این فرایند آموزشی روش کار و همیاری با دیگران و چگونگی حل مسائل روزمره زندگی از طریق یادگیری‌های مدرسه را فرا میگیرد.اززمانی که دانش آموزبوده ام درس ریاضی راخوب جواب داده ولی دربعضی ازمواردکه یاتدریس معلم خوب نبوده دچارمشکل شده وتمامی این مسائل به این مطلب برمی گشت. این مسئله که درزمان های گذشته استفاده ازروشهای فعال تدریس نبوده ویا...اززمانی که معلم شده ام دوست داشتم که دانش آموزانم این درس رابه خوبی یادگرفته و برای همیشه به ذهن بسپارند زیراتنهادرسی که اگرآن رایادگرفتی دیگر نیازی به خواندن وپیداکردن اضطراب در شب امتحان آن نداری ولی متأسفانه امروزه چنین نیست.ازاین رو تصمیم گرفتم با روشهای مختلف آموزش ویادگیری قسمت های مختلف درس ریاضی رایادگرفته وبرای دانش آموزان آن راباروشهای شیرین وجذاب بیان نمایم .لذا تصمیم گرفتم که ازهرطریق ممکن این مطالب راباروشهای مختلف یادداده وتأثیر آنرانیز ببینم.توصیف وضعیت موجوداینجانب ………… آموزگار پایه اول ابتدایی مدت .... سال است که در آموزش و پرورش مشغول خدمت هستم .اکثر اولیای دانش آموزان دارای سوادمحدودی هستند. البته تعدادی نیزازآنهامدارج بالای علمی راگذرانده اندوسطح مالی خانواده ها متوسط است البته برخی نیز سطح مالی پایینی دارند.که به نوبه ی خود فقر فرهنگی رانیز شامل می شود .درضمن فضایی برای آزمایشگاه نیز وجودندارد.ووسایل آزمایشگاه وکمک آموزشی درانبارهستند.که دسترسی به آنها قدری زمان گیرومشکل است .البته بعضی ازوسایل کمک آموزشی باکمک مدیردرکمدهای کلاسی قرارداده شده اند....منابع مآخذ1ـ خلاقیت ریاضی، جرج پولیا، ترجمه پرویز شهریاری انتشارات فاطمی.2ـ روش تدریس ریاضی، محمد بهروش ـ علی‌اکبر جعفری ـ علی‌اضغر دانش‌فر.3ـ مجلات رشد ریاضی نشر به وزارت آموزش و پرورش.4ـ هاوسون وب ویلسون (1986) ریاضیات مدرسه در دهه 1990 ترجمه ناهید ملکی، نشر مرکز.5ـ مقاله نقدی بر روشهای آموزش مقدمات ریاضیات مدرسه مجله رشد آموزش ریاضی.6ـ گویا زهرا، تغییر محتوای برنامه درسی ریاضیات مدرسه مجله رشد آموزش ریاضی.7ـ مجموعه مقالات دومین کنفرانس آموزش ریاضی کشوری، کرمانشاه.8ـ مجموعه مقالات ششمین کنفرانس آموزش ریاضی کشوری، مشهد.9ـ رحمانی، مهدی، اهداف آموزش ریاضی چیست؟10ـ تبریزی، غلارضا، ناتوانی در یادگیری ریاضی دانش‌آموزان11ـ قدیری، هراتی، آزمایشگاه ریاضی.اقدام پژوهی معلم پایه اول ابتدایی ارتقای یادگیری ریاضی در شناسایی از استفاده علامت کمتر وبیشتری در پایه اول.در قالب ورد و قابل ویرایش در 25صفحه بهترین نمونه در فضای مجازی در این قسمت خرید و دانلود کنید.
|
مطالعه ارتباط موتاسیون های ژن های VDR و VEGF با سقط مکرر در زنان ایرانی
 مطالعه ارتباط موتاسیون های ژن های VDR و VEGF با سقط مکرر در زنان ایرانیچکیده: سقط مکرر شایع ترین رویداد پزشکی ، که در طول 3 ماهه اول در 20% از بارداری ها رخ میدهد. سقط مکرر از بیماریهایی است که بسیاری از زوجها از آن رنج می برندعوامل متعددی برای این سندرم ذکر شده است که یکی از علل مطرح آن موتاسیون در ژن های رسپتور ویتامین D وفاکتور رشد اندوتلیال عروقی در مادران باردار و به دنبال آن سقط جنین است.نظر به اینکه جمعیت مردم ایران از نظر ژنتیکی با جمعیتهای دیگر متفاوت است ، لذا موتاسیون ژنهای فاکتور رشد اندوتلیال عروقی در ایران ممکن است با دیگر جوامع متفاوت باشد لذا این مطالعه میتواند تصویری از ترکیب ژنی مردم ایران در ارتباط با موتاسیون های مربوط به ژنهای فاکتور رشد اندوتلیال و احتمالا ارتباط آنها با سقط مکرر را مشخص کند. لذادر مورد ارتباط رسپتور ویتامین D و سندرم سقط مکرر گزارشی دیده نشده استروش کار:این بررسی با ژنوتیپ کردن نمونه DNA گروه بیماران (Case) و گروه سالم (Control) و مقایسه فراوانی این موتاسیون ها در دو گروه به وسیله آزمون x 2 انجام میگیرد آنالیز نتایج حاصل از این مرحله ، ژنوتیپهای ایجادکننده ریسک برای موتاسیون های مذکور و همچنین ریسک نسبی ایجاد شده را با محاسبه ((Odd Ratio مشخص خواهد نمود در نهایت میزان ارتباط هر یک از این موتاسیون ها به صورت هموزیگوت و هتروزیگوت به طور جداگانه و نیز بصورت هتروزیگوت مرکب (دو یا چند موتاسیون هم زمان ) با شیوع سقط مکرر در زنان با تفسیر نتایج و اطلاعات بدست آمده ، مورد بررسی قرار خواهدگرفت.نتایج:فراوانیهای ژنوتیپی و آللی دو پلی مورفیسمسم 936C/T،FOKIT/C از ژنVDR,VEGFهیچ تفاوت معنی داری را بین گروه بیمار و کنترل نشان نداد. در مقابل فراوانی ژنوتیپی در پلی مورفیسم 2578C/Aتفاوت معنی داری را بین بیماران و کنترل نشان داد.با توجه به تاثیر و اهمیت تروفوبلاست ، رگهای جنینی و رشد سلول های خونی جنینی و مادری در سندرم سقط مکرر توجه به VEGF و بررسی تاثیر پلیمورفیسم های این ژن در سقط مکرر ضروری می باشد.از آنجاییکه مشاهداتی مبنی بر ارتباط معنی دار ژن VDR با سرطان وپارگی زودرس غشا ملاحظه کردیم .لازم دانستیم ارتباط این ژن را با سندرم سقط مکررکه گزارشی از آن منتشر نشده مورد بررسی قرار دهیم.بحث: یافته های ما پیشنهاد می کند که پلی مورفیسم2578C/Aممکن است با استعداد ابتلا به سقط مکرر در جمعیت ایرانی مرتبط باشد . کلید واژه:سقط مکرر، رسپتور ویتامین د، وزیکول اندوتلیال عروقی، فهرست مطالب عنوانصفحه 1-6-3- سیستم ایمنی و بارداری28 1-7-2- کلیات مکانیسم اثر ویتا مین D331 1-7-3- اثرات calcitriol بر سیستم ایمنی32 1-7-4- 1.25(OH)2D3و سیستم ایمنی32 1-8-1- ﻓﺎﮐﺘﻮر رﺷﺪ اﻧﺪوﺗﻠﯿﺎل ﻋﺮوﻗﯽ (VEGF)36 1-8-3- ﻋﻤﻠﮑﺮد VEGFونقش آن در بارداری38 3-2- استخراج DNA بهروش( Salting out)47 3-2-1- تهیۀ محلولهایموردنیاز48 3-3- بررسی کمی و کیفی استخراج DNA49 3-3-1- بررسیکمی DNA استخراجشدهبا اسپکتروفوتومتر49 3-4- ژنوتایپ کردن نمونهها (ژنوتایپینگ)52 3-4-1- انتخاب پرایمرهای مناسب برای هر موتاسیون52 3-5- واکنش زنجیرهای پلی مراز.57 3-5-6- روشکارجهت Run کردننمونههارویژلآگارز60 3-6- چندشکلی در طول قطعات محدود60 3-7- روش انجام RFLP بر روی محصولات PCR61 3-8- روشهای آماری مورد استفاده62 4-1- بررسی کیفیت DNA های استخراج شده64 4-3-1- پلی مورفیسم خانواده VEGF67 4-3-4- پلی مورفیسم 2578 در ژن VEGF69 4-3-5- پلی مورفیسمC/T 936 در ژن VEGF:69 4-3-6- پلی مورفیسم 27823 در ژنVDR:70 4-3-7- بررسی سطح سرمی ویتامین D باپلی مورفیسم FOKIدر ژن رسپتور ویتامین D:71 عنوان جدول صفحه جدول1-1 : فراوانی عوامل سقط مکرر در 545 زن مبتلا به RSA21 جدول3-1 : مواد لازم برای استخراج DNA47 جدول 3-3 :مواد لازم برای واکنش پلی مراز57 جدول 3-4 : حجم و غلظت مواد بکار رفته در PCR58 جدول 3-5 : برنامه زمانی PCR مورد استفاده در دستگاه ترموسیکلر58 جدول 3-6 : مواد لازم برای تهیه بافر59 جدول 4-1 : پرایمرهای استفاده شدهو آنزیم محدودالاثر64 جدول 4-2 : برنامه PCR بهینه شده برای هر جفت پرایمر65 جدول 4-3 : مقایسه فرکانس اللی و ژنوتایپی پلی مورفیسم 257869 جدول 4-4 : جدول مقایسه اللی و ژنوتایپی کنترل و بیمار در پلی مورفیسم 93670 جدول 4-5 : بررسی اللی و ژنوتایپی 27823 در گروه کنترل و بیمار71 جدول 4-6 : سطح سرمی ویتامین D71 جدول 4-7 : بررسی فراوانی پلی مورفیسم های 2578و936.278237 عنوان شکل صفحه شکل 3-1 : محاسبه غلظت و میزان جذب در نمونه ها با استفاده از دستگاه اسپکتروفوتومتر51 شکل 3-2 :الکتروفورز برای تعیین آنالیز کیفی52 شکل 3-4 : با نرمافزار Gene Runner56 شکل 4-1 : بررسی کیفیتDNA بر روی ژل اگاروز1%64 شکل 4-2 : الکتروفورز محصول PCR برای موتاسیونA/C2578: َ1.2.3.4.: باند 476bp،.مارکر bp،100؛باندمنفی65 شکل 4-8 : مقایسه بین فرکانس اللی و ژنوتایپی کنترل و بیمار69 شکل 4-9 : بررسی اللی و ژنوتایپی گروه کنترل و بیمار در پلی مورفیسم 93670 شکل4-10 : بررسی گروه اللی و ژنوتایپی پلی مورفیسم 278237 فهرست علامت های اختصاری
فصل اول 1- کلیات1-1- مقدمهتولید مثل تنها راه بقا نسل بشر و تداوم وجود او بر روی کره ی خاکی است. میل به داشتن فرزند و تداوم نسل، از انگیزهها و اهداف مهمی است کههمواره در دورههای مختلف تاریخی موجب ازدواج و تشکیل خانواده شده است و چنانچه در این راستا خللیواردشود، غم و اندوه بزرگی بر زندگی افراد سایه میافکند. نقش مادر در این میان بسیار مهم است. 1-2- بیان مسئلهدر حدود 20 - 15% از حاملگی ها بالینی به طور خود به خود سقط میشوند بنابراین سقط جنین شایعترین عارضه در دوران حاملگی انسان است . که 1% از این سقطها به صورت مکرر می باشد. طبق تعریف، سقط مکرر خود به خودی به وقوع سه یا بیش از سه سقط جنین قبل از هفته بیستم حاملگی اطلاق می شود.اساس ژنتیکی سقط مکرر به طور کامل شناخته نشده است، ولی بررسیهای انجام شده نقش تعدادی از موتاسیونها در ژنهای مختلف، چندشکلیهای این ژنها و اختلالات سیتوژنتیک را در ایجاد این سندرم نشان دادهاند.مکانیزم های ایمونولوژیک تحمل مادر نسبت به جنین بسیار متنوع بوده و دراین تنظیم ایمنی عوامل مختلف و متعددی نظیر سیتوکین ها ، هورمون ها ، واسطه های التهابی ،سلولهای سیستم ایمنی نظیر لنفوسیتTلنفوسیتB نقش دارند. سایتوکاینها، پروتئینها یا گلیکوپروتئینهای تعدیل کننده سیستم ایمنی هستند که فعالیتهای این سیستم را کنترل و تنظیم میکنند. آنها از طریق اتصال به گیرندههای سایتوکاینی اختصاصی و سپس به راه اندازی مسیرهای انتقال پیام و پیامبرهای ثانویه، بر سلولهای هدف اثر می گذارند. سطح تولید سایتوکاین ها تحت کنترل ژنتیک است. تعداد بسیاری از پلی مورفیسمهای موجود در ژنهای سایتوکاینی و پذیرنده های آنها در مناطق پروموتور، مناطق اینترونی و مناطق غیر قابل ترجمه واقع هستند. انواع سلول هایT کمکی که شامل Th1وTh2 می باشد و هر کدام از آنها سایتوکاینهای ویژهای را ترشح میکنند. سایتوکاینهای تیپ یک سلولهای T کمکیشامل IL-2، TNF-γ،TNF-α میباشد در حالیکهسایتوکاینهای تیپ دو شامل IL-10،IL-4 ،IL-6، IL-13 و IL-9 است. در این پژوهش بررسی پلی مورفیسم ژن رسپتور ویتامین د VDR(FOK1.BSM1)که در تنظیم سیستم ایمنی توسط سایتوکین های تیپ 1 و تیپ 2و پلی مورفیسم وزیکول اندوتلیال عروقی VEGF(936.2587) که در رگزایی جنینی و مادری نقش دارند مورد بررسی قرار گرفته است. 1-3- ضرورت پژوهشنظر به اینکه جمعیت مردم ایران از نظر ژنتیکی با جمعیتهای دیگر متفاوت است، لذا موتاسیون ژنها ی VDR,VEGF در ایران ممکن است با دیگر جوامعمتفاوت باشد.و بررسی این ژن ها در ارتباط با سقط مکرر ممکن است نتایج متفاوتی را در جمعیت ژنی ایران در بر داشته باشد. با توجه به تاثیر و اهمیت تروفوبلاست ، رگهای جنینی و رشد سلول های خونی جنینی و مادری در سندرم سقط مکرر توجه بهVEGF و بررسی تاثیر پلی مورفیسم های این ژن در سقط مکرر ضروری می باشد.از آنجایی که مشاهداتی مبنی بر ارتباط معنی دار ژن VDR با سرطان وپارگی زودرس غشا ملاحظه کردیم .لازم دانستیم ارتباط این ژن را با سندرم سقط مکررکه گزارشی از آن منتشر نشده مورد بررسی قرار دهیم. به نظر می رسد که بررسی این ایده جدید و تازه باشد. 1-4- اهداف پژوهشمطالعه اثرات پلی مورفیسم های, ژنهای VEGF,VDR در زنان مبتلا به سقط مکرر و مقایسه آن با گروه کنترل جز اهداف این پروژه می باشد. 1-5- چارچوب انجام پژوهش1-5-1- سقط مکررسازمان WHO[1] سقط را از دست دادن جنین یا رویان تا وزن 150 گرم، پیش از هفته 22 بارداری تعریف میکند(Reddy,2006). سقط یک اتفاق متداول در طی دوران بارداری است و این یکی از مشکلاتی است که همسران جوان با آن روبه رو هستند،که باعث نگرانی و ناکامی آنها می شود.در واقع حدود 15 درصد بارداریهایی که از نظر کلینیکی تشخیص داده میشوند، در نیمه اول بارداری سقط میشوند(Lee and Silver,2000). سقط شامل انواع مختلف است:
سقط مکرر در منابع مختلف تعاریف متفاوتی دارد. در اغلب منابع سقط مکرر را به صورت سه یا بیش از سه سقط متوالی، پیش از هفته 24 بارداری تعریف میکنند. گر چه گاه تعریف مدرنی از سقط مکرر به صورت دو یا بیش از دو سقط متوالی پیش از هفته 20 نیز ارائه می گردد. کالام در مطالعه ی خود نشان داد که 5 درصد زوج ها، دو سقط مکرر و 2 درصد آنها سه سقط مکرر یا بیشتر را تجربه خواهند کرد. این سقط از شایعترین عارضه ی حاملگی محسوب می شود و موجب استرس شدید در زوجهای مشتاق فرزند می شود (Reddy,2006).سقط مکرر به دو گروه سقط مکرر اولیه و ثانویه تفکیک میگردد. در مورد سقط اولیه فرزند زنده ای متولد نمی شود، ولی در سقط مکرر ثانویه یک یا چند تولد زنده و پس از آن سقط های پشت سر هم رخ می دهد(Sierra and Stephenson,2006)منشا سقط مکرر خود به خودی (RSA) چند عاملی است، که در نیمی از موارد علت آن ناشناخته باقی می ماند. اما بررسی های سیتوژنتیکی نمونه های سقط نشان داده است، که در 50% موارد رویان یا جنین های سقط شده از نظر سیتوژنتیکی غیرطبیعی بودند(Traina, Daher). درRSA اولیه 55% سقط شده ها و در RSA ثانویه 35% آنها از نظر سیتوژنتیکی غیرطبیعی بودند. اساس ژنتیکی سقط مکرر خودبخودی جنین به طور ناچیزی شناخته شده است. موتاسیون های ژنهای منفرد، پلی ژنیک و فاکتورهای سیتوژنتیکی باRSA مرتبط اند (Sierra and Stephenson,2006). 1-5-2- علل سقطدر بیشتر مواقع سقط به صورت پدیده تصادفی در زوج اتفاق می افتد. به هر صورت دلایلی از جمله اختلالات کروموزومی مانند ترانسلوکاسیون، سندرم آنتی فسفولیپید،سندرم تخمدان پلی کیستیک، در ایجاد سقط مکرر شناسایی شده است. چنین حالات غیرطبیعی کروموزومی در 5 درصد زوجهایی که دچار سقط مکرر میشوند، حادث می شود. از سایر علل می توان به دلایل آناتومیک (6-12درصد)، آندوکرین (20-17درصد)، عفونتها (5-15درصد)،دلایل ایمنولوژیکی (ترومبوفیلی) و همچنین علل متفرقه دیگر اشاره کرد. البته بعد از ارزیابی واقعی در 60 درصد موارد، سقط مکرر غیرقابل توجیه باقی میماند (Lim, Odukoya,1996, Michels and Tiu,2007, Ghosh, Shetty,2008). 1-5-3- ژنتیکبر اساس مطالعات مختلف اختلالات ژنتیک 6-5/3درصد دلایل سقط مکرر را شامل می شوند .این فاکتور تنها دلیل بدون بحث سقط مکرر می باشد که به دلیل وجود ساختمان غیر طبیعی در کروموزوم های یک یا هر دو زوج اتفاق می افتد. این اختلالات می توانند به علت تعداد غیر طبیعی کروموزوم ها که منجر به آنوپلوئیدی جنین خواهد شد، نیز باشد.و این اختلالات با بالا بودن سن مادر رابطه زیادی دارد.اختلالات ژنتیکی به دو روش مختلف تشخیص داده می شود:.
اختلالاتکروموزومیممکناستبه علتوراثتاختلالاتساختمانیو جابجایی هایقطعاتکروموزومی درکروموزومهایوالدینویااختلال درتعدادکروموزومجنینویا اشکالساختمانیدرکروموزم های جنیناتفاقبیافتد.معمولاًایناشکالاتبه شکلجابجایی هایکرموزومی،برعکسشدنکروموزوم، حلقه ایشدنوغیره اتفاقمی افتد. اینجابه جایی هامشکلیرابرایخود والدینایجادنمیکنند،امادرروند تقسیموایجادسلول هایجنسینرو ماده (کهمنجربه ایجادسلول هاییبانصفکروموزم پدریومادریمی شود)ایجاد مشکلمی کنند.درواقعتعدادزیادیاز جنین هایبااشکالاتکروموزومی سقطمی شوندوتعدادکمیازآنها تولدزندهراتجربهخواهندکرد(Franssen, Korevaar,2005). اختلال کروموزومی جنین یکی از علل عمده سقط خودبخودی و بی علت است که 50٪ از سقط ها را شامل می شود (Stephenson, Awartani,2002). از طرفی دیگر، فراوانی کاریوتایپ طبیعی جنین در سقط ها افزایش یافته که نشانه اهمیت بیشتر فاکتورهای مادری در عدم بارداری موفق است (Ogasawara, Aoki,2000, Sullivan, Silver,2004). 1-5-4- ترومبوفیلیاسیستم همودینامیک نقش مهمی را در مراحل مختلف حاملگی ،از جمله اوولاسیون ،لانه گزینی،وایجادجفت ایفا می کند.ترومبوفیلا ارثی ویا اکتسابی با سقط مکرر همراه است.در واقع یکی از دلایل مهم ترومبوز در حاملگی، تمایل ارثی به انعقاد خون می باشد که به خصوص موتاسیون فاکتورV از اهمیت زیادی برخوردار است. اخیراً توجه عمده ای به نقش ترومبوفیلی ذاتی در سقط مکرر معطوف شده است. اختلالات ترمبولیک به ندرت قبل از 8 هفتگی باعث سقط می شود. این اختلالات باعث سقطهای سه ماه دوم و یاعوارض دیررس حاملگی می شود. کاهش آنتی تروبین IIIوکاهش پروتئین )C,S10تا15درصد( موارد ترومبوفیلی وریدی فامیلی را شامل می شود.مقاومت ارثی به پروتئین C فعال به عنوان 40تا 50 درصد ترومبوزهای وریدی فامیلی ذکر شده است.پروتئینC فعال به وسیله تجزیه فاکتورهای V,VIII باعث مهار انعقاد می شود.موتاسیون در ژن پروترومبین و فاکتور V لیدین شایع ترین دلایل ارثی ترمبو آمبولی وریدی است(Michels and Tiu,2007, SZCZEPAŃSKA m,2007). 1-5-5- عوامل آناتومیکاختلالات آناتومیک در سرویکس یا رحم با سقطهای مکرر همراه می باشند، که این علل آناتومیک ممکن است مادرزادی و یا اکتسابی باشد. ناهنجاریهای مادرزادی در رحم شامل: اتصال ناکامل مجاری مولر، از بین نرفتن کامل دیواره و ناهنجاری دهانه رحم میباشند. هر چند علل بسیاری از این ناهنجاریهای دستگاه تناسلی زنانه ناشناخته است، ولی ثابت شده که مواجهه پره ناتال مادر با دی اتیل استیل استرول منجر به تغییرات پیچیده مادرزادی در رحم، سرویکس و واژن خواهد شد. تمامی اختلالات سیستم تناسلی با سقط خودبهخودی ایزوله و سقطمکرر همراه هستند. ناهنجاریهای آناتومیک اکتسابی به سقطهای مکرر میانجامد. این اختلالات شامل چسبندگیهای درون رحمی، فیبروئیدهای رحمی و آندومتریوزمیباشد (Devi Wold, Pham,2006, Propst and Hill,2000). 1-5-6- اختلالات آندوکرینعوامل آندوکرینی10 تا 20 درصد موارد سقط مکرر را شامل می شود. 50 در صد موارد، نارسایی فاز لوتئال است. نارسایی فاز لوتئال بر اساس تعریف به ترشح ناکافی پروژسترون از جسم زرد اطلاق می شود. تغییر در رشد فولیکولر و اوولاسیون، ممکن است به اختلالات در انتقال و رشد بلاستوسیت، تغییر در پذیرش بلاستوسیت در حال لانه گزینی و عملکرد نامناسب جسم زرد منجر شود. از زمان تخمکگذاری تا هفته 9-7 حاملگی، حفظ حاملگی به تولید پروژسترون توسط جسم زرد بستگی دارد. حاملگیهای طبیعی با یک شیفت لوتئال جفتی در حدود هفته 9-7 حاملگی همراه است. که طی آن سلولهای ترفوبلاست جفت در حال رشد، شروع به تولید پروژسترون و حفظ حاملگی خواهد کرد. سقط خودبهخودی قبل از هفته 10 حاملگی ناشی از تغییر در تولید یا مصرف پروژسترون طبیعی میباشد. که شامل نارسایی جسم زرد، انتقال در تحویل پروژسترون به رحم یا مصرف نامناسب پروژسترون توسط دسیدوای رحم میگردد. سایر عوامل اندوکرین همراه با سقطمکرر عبارتند از: دیابتقندی، بیماری تیروئید و هایپر پرولاکتینمی و کاهش توانایی تخمدان (Lim, Odukoya,1996, Dosiou and Giudice,2005). 1-5-7- علل عفونیتا به حال یک عامل عفونی اثبات شده به عنوان عامل سقط مکرر شناسایی نشده است. به صورت همراهی بعضی عوامل عفونی با سقط مکرر دیده شده است. در خانم های مبتلا به سقط مکرر، شیوع بالای کولونیزاسیون اندومتر با اوروپلاسما اورولتیکم ذکر شده است. همچنین همراهی ارگانیسم های دیگر مانند توکسوپلاسما گوندی،مایکوپلاسما همونیس، و ویروسها مانند روبلا، کوکساکی و سقط مکرردیده شده است. اما به عنوان علت سقط مکرر هیچ کدام اثبات نشده است. باید ارگانیسم عامل سقط،عفونت مزمن ایجاد کند و در عین حال عفونت نباید به قدری شدید باشد که مانع تخمک گذاری و لقاح شود. در ضمن ارگانیسم باید باعث عفونت دسیدوا تروفوبلاست و یاجنین شود.مکانیزم هایی که باعث سقط می شود باکتریمی ، عفونت مستقیم جنین، و اختلالات هورمونی در اثر عفونت ویروسی باعث سقط می شود. (Michels and Tiu,2007, SZCZEPAŃSKA m,2007). جدول1-1 : فراوانی عوامل سقط مکرر در 545 زن مبتلا به RSA
1-5-8- علل ایمنی.دلایل ایمنولوژیک سقط مکرر شامل فاکتورهای اتوایمیون و آلوایمیون است. عدم تعادل سیستم های ایمنی مادر در پاسخ به جنین آلوگرافت و وجود آنتی بادی ها در بدن می تواند موجب سقط مکرر خود به خودی شود (Schon, Arya,1999).آنتی بادی ضد تیروئید با خطر بالای سقط مکرر همراه است. خانم هایی که این آنتی بادی ها را دارند، بیماری تیروئید آشکار ندارند، بنابراین اتوآنتی بادی ضد تیروئید یک مارکر غیر وابسته برای افزایش خطر سقط است (Stagnaro-Green,1990). یکی از مکانیزم آلوایمیون کاهش آنتی بادی های بلوک کننده می باشد، که مادر علیهHLAپدری آنتی بادی می سازد که این آنتی بادی ها با باند شدن با آنتی ژن های پدری جنین مانع فعال شدن سیستم سایتوتوکسیک علیه جنین می شود. در صورت شباهت زیاد HLA پدر و مادر سقط مکرر ممکن است رخ دهد (Ljunggren and Karre,1990). فقدان پروتئین های تنظیم کننده کمپلمان در سطوح سلولهای جنین می تواند سبب تخریب سلولهای جفت به وسیله سیستم کمپلمان شده و در نهایت به سقط جنین منجر شود (Zhou, Fisher,1997).یک فاکتور اتوایمیون دیگر که در سقط مکرر اهمیت دارد، تغییر در سلولهای ایمنی مقیم در آندومتر است. سلولهای کشنده طبیعی (NK ) که لنفوسیت های گرانولر بزرگی هستند، در دسیدوا در اوایل حاملگی دیده می شوند. این سلولها می توانند پس از تحریک با اینترلوکین 2، سلولهای تروفوبلاست انسانی را از بین ببرند. در خانم های با سقط مکرر، فعالیت سلولهای کشنده (NK) بیشتر از گروه کنترل است، این احتمال وجود دارد که تغییر در سلولهای ایمنی مقیم در آندومتر باعث تغییر در ترشح سایتوکاین می شود (Aoki,1995).هر گونه اختلال در تنظیم سیستم ایمنی می تواند بقائ جنین را به خطر انداخته و سبب سقط مکرر شود(Tulppala,1999).در تنظیم ایمنی عوامل مختلفی نظیر سیتوکین ها ،هورمون ها، واسطه های التهابی، نظیر پروستاگلاندین ها،سلولهای سیستم ایمنی نظیر ماکروفاژها ،لنفوسیت های T،سلولهای دندریتیک و سلولهای کشنده طبیعی نقش دارد. با توجه به نقش سیستم ایمنی در حاملگی ، عوامل ایمنولوژیک سقط مکرر نیز بسیار متنوع است. اختلال در تعادل سیتوکین های تیپ 2.1 ،اتو آنتی بادی هایی نظیر ضد فسفولیپید ها ، ضد کاردیولیپین، زیر کلاسهای مختلف لنفوسیت های T ،افزایش سلولهای NKدر موضع بارداری از جمله عوامل ایمنولوژیکی هستند که از طریق تداخل در مراحل مختلف باروری شامل تکامل گامت ،لقاح ،تقسیم رویان ،تولید بلاستوسیت، لانه گزینی و تکامل جنین می تواند موجب سقط مکرر شود. 1-5-9- عوامل دیگراز علل دیگر می توان به فاکتور محیطی اشاره کرد که زنان را مستعد سقط می کنند، هرچند نحوه ارتباط این فاکتورها با سقط مکرر هنوز روشن نشده است. این عوامل شامل استعمال دخانیات، مصرف کافئین و الکل است. استعمال دخانیات باعث هیپوکسی می شود که یکی از تنظیم کننده های بیان آنژیوپویتین است. بنابراین استعمال دخانیات بر روی عروق جفت تاثیر میگذارد و همچنین گازهای بیهوشی و تتراکلرواتیلن نیز احتمال سقط را بالا می برد. فاکتورهای تغذیه ای غیر از مصرف الکل و استعمال دخانیات نیز می توانند در ایجاد زمینه برای سقط نقش داشته باشند. رژیم غذایی با فقر سبزیجات، میوه جات و شیر و محصولات لبنی می توانند افراد را مستعد سقط نمایند (Reddy,2006, Gupta, Agarwal,2007).فاکتورهای روانی نظیر استرس، زنان را برای سقط و سقط مکرر مستعد می نمایند. تولید افزوده TNF-α در بیماران با سابقه سقط در سه ماهه اول بارداری که استرس بالایی داشتند، مشاهده شده است. بنابراین فاکتورهای روانی عصبی ایمنی از عوامل سقط مکرر می باشند. بررسی ها نشان داده است که استرس با تعادل Th1/Th2 مرتبط است. استرس تجربه شده توسط یک زن باردار سیستمهای هشدار دهنده را فعال ساخته و منجر به پس زدن جنین می شود (Sierra and Stephenson,2006). هنگامی که آلودگی ها علت اصلی مرگ زودرس در بریتانیا بود، رابطه معکوس بین اندازه خانواده و طول عمر زنان اشرافی وجود داشت. این ثابت میکند که فاکتورهای بقا مرتبط با آلودگیهای جنینی نظیر وبا و توبرکلوزیس در طی دوران کودکی اثر منفی بر روی باروری فرد در آینده دارد (Hogge, Byrnes,2003).برخی تعاریف پزشکی سقط مکرر را دو یا بیش از دو سقط متوالی معرفی می کنند که فراوانی سقط مکرر را از 1٪ به 5٪ می رساند. خطر سقط مکرر با افزایش سن مادر افزایش می یابد (Hogge, Byrnes,2003). بیشتر مطالعات نشان داده اند که خطر سقط، پس از یک بارداری ناموفق افزایش مییابد و احتمال سقط پس از سه سقط 40-45٪ برآورد شده است (Nybo Andersen, Wohlfahrt,2000, Regan, Braude,1989). 1-6- سیستم ایمنیانسان در محیطی زندگی می کند که عوامل ومیکروارگانیسم هایبیماری زای متعددی سلامتی وی را بطور دائم تهدید میکند. پوستو پردههای مخاطی به عنوان یک سد حفاظتی از ورود این عوامل بیماریزا به بدن جلوگیریمینمایند. با وجود این، عبور عوامل بیماری زا از نواحی آسیب دیده و ضعیف این سدحفاظتی امکان پذیر میباشد. بنابراین نیاز به یک سیستم دقیق و تخصص یافته برای جلوگیری از عملکرد این عوامل بیماریزا کاملا مشهود است (Abul,2007).واژه ی ایمنی از کلمه ی لاتین ایمونیته برگرفته شده است که واژه ی فوق به معنای معافیت از پیگردهای قانونی است که به سناتورهای رومی در طی دوره مسئولیت شان اهدا می شده است. از جنبهی تاریخی، ایمنی به معنای مصونیت در برابر بیماریها و به خصوص بیماری های عفونی است. سلول و مولکول های مسئول در ایمنی، سیستم ایمنی را به وجود آورده و پاسخ هماهنگ و گسترده ی آنها در مقابل عوامل بیگانه پاسخ ایمنی خوانده می شود (Abul,2007). اما مفهوم ایمنی احتمالاً از مدتها قبل وجود داشته است، چرا که چینی های باستان از لایه ی رویی زخم های پوست بیماران بهبود یافته از آبله، پودری ساخته و کودکان را جهت مصون سازی به آبله، وادار به استنشاق پودر مذکور مینمودند (Abul,2007). از طرفی نیز شاید بتوان دانشمندانی نظیر زکریای رازی و ابوعلی سینا را با دیدگاه های خود در مورد آلرژی و تب یونجه پدران ایمونولوژی نامید (Kuby,2007).سیستم ایمنی در واقع بخشی از بدن است که وظیفه شناسایی سلول ها و مولکول های بیگانه را از سلول ها و مولکول های خودی و همچنین از بین بردن یا بی خطر کردن آنها را برعهده دارد. این سیستم توانایی شناسایی طیف گسترده ای از عوامل بیماری زا را دارد. عملکرد سیستم ایمنی بر علیه عوامل خارجی بیماری زا بسیار پیچیده است. از آنجایی که پاتوژن ها می توانند به سرعت رشد و گسترش یابند و با محیط سازش پیدا کنند و همچنین این توانایی را بدست آورند که بتوانند خود را از سیستم ایمنی مخفی نمایند، تمام این عوامل دست به دست هم داده تا عامل بیماریزا با موفقیت میزبان خود را آلوده کند (Beck,1997) .امروزه در ایمنولوژی برای پاسخ های ایمنی سه نقش اصلی در نظر گرفته می شود. 1- دفاع[2]2- هموستاز[3] 3- مراقبت[4](Kuby,2007). پاسخ سیستم ایمنی با مشارکت سلول های خاصی شکل می گیرد که این سلول ها در تمام قسمت های بدن نظیر پوست، خون، مغز استخوان، کبد، تیموس و طحال گسترده شده اند. شاید مهمترین این سلول ها لکوسیت ها باشند. اگرچه لکوسیت ها در بافت های مختلف وجود دارند اما عمدتاً در خون، مغز استخوان و بافت های لنفاوی یافت می شوند.به طور کلی در سیستم ایمنیپستانداران پاسخ های دفاعی در مقابل عوامل بیماری زا به دو گروه تقسیم می شوند ( شکل 1-1) ایمنی اکتسابی[5] و ایمنی ذاتی[6](Medzhitov,2007). شکل 1-1: سیستم ایمنی شکل 1-1: سیستم ایمنی باید توانایی مبارزه با انواع متفاوتی از میکروبها را داشته باشد. در پستانداران سیستم ایمنی به دو گروه ایمنی ذاتی و ایمنی اکتسابی تقسیم می شود. که هر کدام از اجزای خاصی تشکیل شدهاند و این اجزا در ایجاد پاسخهای مناسب به عوامل بیماریزا نقش خاصی ایفا میکنند(Kuby,2007). 1-6-1- ایمنی اکتسابیپاسخ های ایمنی ذاتی و اکتسابی اجزای یک سیستم یکپارچه ی دفاع از میزبان می باشند که در آن سلول ها و مولکولهای بی شماری به طور هماهنگ با هم عمل می نمایند. بسیاری از میکروب های بیماری زا در برابر ایمنی ذاتی مقاومت می کنند، در نتیجه حذف آنها نیازمند مکانیسم های قدرتمند ایمنی اکتسابی می باشد. از طرفی پاسخ ایمنی ذاتی به میکروبها سبب تحریک پاسخهای ایمنی اکتسابی نیز شده و ماهیت پاسخهای ایمنی اکتسابی را تحت تاثیر قرار میدهد (Abul,2007).پاسخهای ایمنی اکتسابی بسیار قوی و تخصصی میباشند. ایمنی اکتسابی در اثر مواجهه با عوامل عفونی، تحریک شده و با هر تماس مجدد با یک میکروب خاص، دامنه و توان دفاعی آن به طور قابل توجهی افزایش مییابد(Janeway,2001).خصوصیات شاخص ایمنی اکتسابی عبارتند از: ویژگی دقیق برای آنتیژنهای مختلف[7]، تنوع[8]، عملکرد اختصاصی[9]، محدود شدن خود به خودی[10]، خاطره[11] و عدم واکنش به آنتیژنهای خودی[12](Kuby,2007).پاسخهای ایمنی اکتسابی به دو دسته تقسیم می شود: ایمنی هومورال[13] و ایمنی وابسته به سلول[14]. ایمنی هومورال به وسیلهی مولکولهای موجود در خون و ترشحات مخاطی به نام آنتیبادی ایجاد می شود که توسط لنفوسیتهای B تولید میشوند. آنتیبادیها، آنتیژنهای میکروبی را شناسایی کرده، عفونتزایی آنها را خنثی مینماید و نهایتاً آنها را هدف مکانیسمهای عملیاتی مختلف قرار میدهند تا حذف شوند (Abul,2007). ایمنی با واسطه سلول که ایمنی سلولی نیز نامیده می شود، از طریق لنفوسیتهای T عمل مینماید. میکروبهای داخل سلولی مانند ویروسها و برخی باکتریها در درون فاگوسیتها و سایر سلولهای میزبان زنده مانده و تکثیر مییابند، چرا که در آنجا در دسترس آنتیبادیهای موجود در گردش خون نمیباشند. ایمنی سلولی موجب تخریب این نوع میکروبها می شود. لنفوسیتهای T آنتیبادی تولید نمیکنند. گیرندههای آنتیژنی آنها مولکولهای غشایی میباشند که از لحاظ عملکردی متفاوت از آنتیبادیها بوده اما از نظر ساختاری مشابه آنها هستند. لنفوسیتهای T از نظر عملکرد دارای انواع مختلفی میباشند که مشهورترین آنها عبارتند از: سلولهای T کمکی[15] و لنفوسیتهای T سلولکش یا سایتوتوکسیک[16](Abul,2007). 1-6-2- ایمنی ذاتیایمنی ذاتی که ایمنی طبیعی یا فطری نیز خوانده می شود، خط دفاعی اولیه بر علیه عوامل بیماریزای خارجی مانند باکتریهای گرم مثبت، گرم منفی، قارچها و ویروسها را فراهم میکند (Akira, Uematsu,2006). این نوع ایمنی در واقع سریعترین پاسخ در مقابل عفونتها است و در تمام گونههای گیاهی و جانوری مشاهده می شود. تصور می شود که ایمنی ذاتی قدیمیترین راهکار دفاعی بر علیه پاتوژنها است که در طی تکامل محفوظ مانده است و در گیاهان، قارچها، حشرات و همچنین در ارگانیسمهای پرسلولی ابتدایی نیز مشاهده می شود (Janeway,2001). ایمنی ذاتی شامل مکانیسمهای دفاعی بیوشیمیایی و سلولی میباشد که حتی پیش از عفونت نیز در موضع حضور دارند و در واقع پاسخدهی سریع را در مقابل میکروبها فراهم میآوردند (Janeway and Medzhitov,2002). در تمامی موجودات عملکرد سیستم ایمنی به این صورت است که این سیستم از طریق لایههای دفاعی خود مانع از ورود عوامل بیماریزا به بدن می شود. اما اگرعامل بیماریزایی بتواند از هر طریق از این لایههای دفاعی عبور کند و وارد بدن شود، ایمنی ذاتی به سرعت وارد عمل می شود (Litman, Cannon,2005). توضیح بیشتر را میتوان اینگونه بیان کرد که مکان های اصلی بدن افراد که با محیط بیرون تماس دارند مانند پوست، مجاری تنفسی و گوارشی، توسط لایهای از بافت اپی تلیوم[17]پیوسته، پوشیده شدهاند که مانند سدی در مقابل ورود میکروبها عمل مینماید. اگر میکروبها بتوانند از سدهای اپیتلیالی عبور کنند با ماکروفاژهای[18] زیر اپیتلیالی مواجه میشوند. ماکروفاژها و سایر لکوسیتهای[19] فاگوسیتی در سطح خود گیرندههایی را بیان میکنند که به میکروب متصل شده و آنرا فاگوسیت میکنند (Abul,2007). ماکروفاژها همچنین به ترشح سایتوکاینها[20] میپردازند که موجب فراخوانی سایر لکوسیتها مانند نوتروفیل[21] از عروق خونی به محل عفونت می شود. سایتوکاینها پروتئینهای ترشحی هستند که مسئول بسیاری از پاسخهای ایمنی ذاتی و اکتسابی میباشند. تجمع موضعی لکوسیتها و فعالیت آنها در جهت نابودی میکروبها، بخشی از پاسخ میزبان است که التهاب[22] نام دارد. پاسخ ایمنی ذاتی به برخی ازپاتوژنهای عفونی به ویژه ویروسها شامل تولید سایتوکاینهای ضد ویروسی به نام اینترفرون[23] و فعال شدن سلولهای کشنده طبیعی NK[24]میباشد که سلولهای آلوده به ویروس را از بین میبرد (Abul,2007). اصلیترین سلولهای اجرایی ایمنی ذاتی نوتروفیلها[25]،ماست سلها[26]، ماکروفاژها[27]، دندریتیک سلها[28]، بازوفیلها[29]، ائوزینوفیلها[30]و سلولهای کشنده طبیعی[31] میباشند(Medzhitov,2007). اساساً ایمنی ذاتی واکنش یکسانی در برابر عفونتهای مکرر ایجاد میکند و در واقع پاسخی که میدهد غیر اختصاصی میباشد. به این معنی که سلولهای ایمنی ذاتی پاتوژنها را شناسایی و با روشهای معمول به آنها پاسخ میدهد. همچنین نکتهی دیگری که وجود دارد این است که بر خلاف ایمنی اکتسابی، ایمنی ذاتی قادر نمیباشد برای مدت زمان طولانی میزبان را نسبت به عامل بیماریزای خاصی ایمن کند(Bruce,2002).عملکرد ایمنی ذاتی در رابطه با آن دسته از میکروبهایی که در مقابل مکانیسمهای دفاعی دوام آورده و به جریان خون وارد میشوند، به اینصورت است که این میکروبها توسط پروتئینهای در گردش ایمنی ذاتی شناسایی میشوند. مهمترین پروتئینهای پلاسمایی ایمنی ذاتی، اعضاء سیستم کمپلمان[32] هستند(Abul,2007). سیستم کمپلمان قسمتی از ایمنی ذاتی است که شامل بیش از 25 پروتئین سرمی میباشد و در بسیاری از فعالیتهای ایمونولوژیک شرکت دارد. این پروتئینها سه نقش اصلی در سیستم دفاعی بدن ایفا میکنند:
پروتئینهای کمپلمان ممکن است به طور مستقیم توسط سطوح میکروبی فعال شوند(مسیر فرعی) و یا توسط آنتیبادیها (مسیر کلاسیک)، فعال گردند که در هر دو صورت نتایج عملکردی یکسانی مشاهده می شود(Abul,2007). به طور کلی اصلیترین عملکردهایی که سیستم ایمنی ذاتی را شامل می شود به قرار زیر است:
اهمیت ایمنی ذاتی در دفاع میزبان در مطالعاتی به اثبات رسیده است که نشان میدهند مهار یا حتی کاهش عملکرد هر یک از مکانیسمهای ایمنی ذاتی، سبب افزایش چشمگیر استعداد ابتلا به عفونتها می شود، حتی اگر ایمنی اکتسابیسالم دارای عملکرد باشد (Janeway and Medzhitov,2002). 1-6-3- سیستم ایمنی و بارداریبرای اولین بار در سال 1953Medawr این نظریه را مطرح کرد که زندهماندن جنین،به علت سرکوب میانکنشهای ایمونولوژیک مادر و جنین است او پدیده جدایی آناتومیک و یا سرکوب عملکردی لنفوسیتهای مادری را مطرح نمود. از آنجا که سلولهای جنین در زمان بارداری برای جلوگیری از رد جنین آلوگراف[34] پاسخهای ایمنی به صورت فیزیولوژیک تنظیم میشوند .نقطه مرکزی این تنظیم تغیراتی که در تولید سیتوکین ها ایجاد میشود. در حقیقت عدم تنظیم شبکه سیتوکینی میتواند با یک حاملگی طبیعی تداخل داشته باشد وعوارضی از جمله سقط خود به خودی،زایمان زود هنگام،پره اکلامپسی و نقص رشد داخل رحمی را به بار آورد. لنفوسیتهای T با تولید سایتوکین ها نقش مهمی در تنظیم پاسخهای ایمو نولوژیک اعمال میکنند. سلولهای Th1عمدتا سیتوکین های تقویت کننده پاسخهای ایمنی سلولی مانند 15IL-1,IL-2.IL-6.IL-12.IL-, وIFN-γ وTNF-αرا تولید میکندو سلولهای،Th2،Th1. IL-10.IL-5،IL-l را که به تنظیم کنندههای پاسخ همورال معروفند تولید میکند. در یک بارداری طبیعی تعادل فعالیت Th1/Th2به سمت Th2 شیفت پیدا میکند .به همین دلیل بارداری را یک پدیده Th2مینامند لنفوسیت های T مادری در سطح تماس مادر و جنین نقش مهمی در بقا و تکامل جنین دارند. به طور کلی ،سیتوکین های تیپ 1با حاملگی نیز مغایر بوده و در عوض سیتوکینهای تیپ2 که سبب مهار پاسخهای Th1 میشوند،در ایجاد جنین شرکت میکنند. سیتوکینهای Th1مانند IFN-γ میتوانند به طور مستقیم وغیرمستقیم با فعال کردن سلولهای کشنده طبیعی و ماکرو فاژها اثرات مضری بر ادامه حاملگی داشته باشند.از طرفی نقش این سیتوکین ها در لانه گزینی ،تشکیل جفت به اثبات رسیده.سلولهای،Th2 با تولید IL-10,IL-4 سبب مهار تکامل و عمل لنفوسیتهای Th1 و ماکروفاژ میشوند. موفقیت حاملگی به تولید این سیتوکین ها بستگی دارد. در زنان مبتلا به سقط مکرر خودبهخودی، نقص در تولید IL-4,IL-10 توسط سلولهای T دسیدوایی دیده شده است. در بارداری، سلول های کشنده طبیعی خون محیطی کاهش می یابد. این سلولها علاوه بر کاهش تعداد، میزان کمتری نیز IFNγ تولید می کند. افزایش سلولهای کشنده طبیعی خون محیطی در 37.1% زنان مبتلا به سقط مکرر خود به خودی نشان داده شده است.عدم تنظیم فعالیت سیتوتوکسیستی سلولهای NK می تواند سبب سقط مکرر شود. بر سطح سلولهای NK گیرنده های مهاری و فعال کننده بیان می شوند که تعادل سیگنال های آنها تعیین کننده اثر سلولهای NK بر سلول های هدف است. در مقایسه با زنان طبیعی زنان مبتلا به RSA به صورت معنا داری بیان بالاتری از CD69 (گیرنده فعال کننده NK) بیان پایین تری از CD94)گیرنده مهاری) را نشان میدهد.در مدلها ی موشی، سیتوکین های التهابی مانند.IL-6.IL-1, TNF-αγ-IFN بافعال کردن عوامل انعقادی سلولهای اندوتلیال عروقی و ایجاد ترومبوز و ایسکمی سبب از بین رفتن و سقط جنین می شود.سیتوکین های التهابی با افزایش بیان فاکتور بافتی، فرایند انعقاد را در عروق خونی کوچک و متوسط آغاز میکنندTNFαوواسطه های التهابی دیگر می توانند با مهار بیان ژن ترمبومدلین و گیرنده پروتئین Cاندوتلیال و ریزش این گیرنده ها از اندو تلیوم سبب کاهش این پروتئین ها شوند. در خون محیطی زنان مبتلا به RSA نسبت سلولهای تولید کننده سیتوکینهایTh1/Th2وIL4،IFN-γ،TNF-α،IL10نسبت به زنان طبیعی به صورت معنی داری افزایش نشان میدهد. این احتمال وجود دارد که سقط های مکرر خود به خودی بدون علت مشخص، به علت تغییر در بیان سیتوکین های تنظیمی در اندومتریوم باشد. با روشPCR مشخص شده است که در بافت اندو متریال زنان مبتلا به سقط مکرر بعضی از سیتوکین های تیپ 1 بیشتر از سیتوکین های تیپ 2 و IL-6 بیان می شود. در یک مطالعه نشان داده شده است. زمانی که سلول های تک هسته ای خون محیطی زنان با حاملگی طبیعی با آنتی ژن های تروفوبلاست تحریک شود، سیتوکین های IL10,IL-4 تولید می شود نه TNF-αوINF-γ 1-7- ویتامین D31,25دی هیدروکسی ویتامینD3((OH)2D31.25) فرم فعال بیولوژیک ویتامین D3یک هورمون استرویدی است که برای اولین بار به عنوان هورمون اساسی هموستاز استخوان و مواد معدنی شناخته شده است.از حدود 20 سال پیش مشخص شد که فرم فعال هورمون ویتامین D علاوه بر تنظیم متابولیسم کلسیمو فسفر و مینرالیزاسیون استخوانی تاثیراتی نیز بر روی ژنها و سلولها از جمله سلولهای ایمنی و مکانیسم های بیولوژیک دارد(Evans, Bulmer,2004).از جمله این آثار غیر کلاسیک (OH)2D31.25 آنالوگهای صناعی آن خواص ضد تکثیری و پیش تمایزی است که در درمان سرطانها از آن استفاده کرد(Hewison, Freeman,2003). 1-7-1- سنتز ویتامین D3کلسیترول یک مولکول محلول در چربی است (Hewison, Freeman,2003) که در خون توسط پروتئینهای حامل عمدتا پروتئین متصل شونده به ویتامینD (DBP) و به میزان کمتر آلبومین و لیپوپروتئین حمل می شود. ویتامین D3 از طریق مواد غذایی مانند محصولات لبنی ،روغن ماهی .و روغن کبد ماهی به بدن می رسد ولی مهمترین منبع آن از طریق فتوسنتز در پوست است. زمانی که پوست در معرض اشعهی ماورای بنفش قرار میگیرد، مرحله بیوسنتز ویتامین D3در اپیدرم کاتالیز dehydrocholestrolr-7به پره ویتامین D3 تبدیل میشود که آن نیز با ایزومریزاسیون خود به خودی وابسته به دما، به ویتامین D3 تغییر مییابد. مولکول سازنده اولیه طی یک سری مراحل متابولیک که توسط آنزیمهای شدیدا تنظیم شده سیتوکروم 450P کاتالیز میشود فعال میشود. ویتامین D3 ابتدا به وسیله -hydroxylaseD3-25کبدبه 25 –هیدروکسی ویتامین D3 (25OHD3) تبدیل می شود(Zehnder, Evans,2002). 1-7-2- کلیات مکانیسم اثر ویتا مین D3بیشتر اثرات بیولوژیک3 1.25دی هیدروکسی ویتامین داز طریق گیرنده ویتامین D3(VDR)یکی از اعضای ابر خانواده گیرنده های هسته ای هورمونها ، اعمال می شود (Evans, Nguyen,2006) اتصال کلسیتریوال به VDR داخل سلولی سبب فعال شدنVDRو انتقال آن از سیتوزول به هسته می شود. اتصال به لیگاند تغییر شکل فضایی در VDR ایجاد کرده.وسبب هترو دایمریزه شدن آن با گیرنده رتنوییک و اتصال این کمپلکس به توالیهای اختصاصی در ناحیه پروموتورژنهای پاسخ دهنده به ویتامین D3به نام VDREs))میشود. تغییر شکل فضایی مولکول VDR در ناحیه انتهایی cooH، در دومن AF2 مولکول توانایی میانکنش به فاکتورهای نسخه برداری پایه ای و مولکول های کو رگولاتر را ایجاد میکند .افزایش و یا سرکوب میزان نسخه برداری ژن وابسته به اتصال این پروتئین ها است (Adams and Hewison,2008). SRC_1 یکی از این کو اکتیویتور های معروف است. اینکو اکتیو ها نیز به پروتئین و کلسیم متصل می شوند.این متصل شونده ها سبب باز شدن و تغییر شکل کروماتین از طریق تغییر در هیستون ها میشوند. و باعث در دسترس قرار گرفتن DNA میشود.این پروتیینها اعضای کلیدی کمپلکس آغاز کننده نسخه برداری را در محل پروموتور ژنهای تنظیم شونده جمع میکنند.پس VDR مانند یک فاکتور نسخه برداری فعال شده با لیگاند عمل کرده و به VDERs در ناحیه پروموتور ژنهای پاسخ دهنده به ویتامین D3 متصل شده و بر میزان نسخه برداری RNA پلی مراز II تاثیر می گذارد کاملآ مشخص نیست ولی شاید فسفریلاسیون VDR که پس از اتصال آن به لیگاند اتفاق میافتد، در القا فعالیت نسخه برداری موثر باشد. یکی از ژنهای کلاسیکی که از این طریق تنظیم میشود، آنزیم غیر فعال کننده ویتامینD، ویتامین D24 –هیدروکسیلازاست که1.25(OH)2D و .25(OH)2D3را به متابولیتهای غیر فعال آنها، OH)3D3)1.24.25و (OH)224.25 تبدیل میکند. حضور 24 هیدروکسیلاز و VDR در بافتهای مختلف بدن نشان میدهد که ویتامین D با مکانیسمهای کنترل فیدبک کنترل میشوند و این خود نشان دهنده حساسیت انواع مختلف سلولها به 1,25OH2Dاست (Zehnder, Evans,2002) . 1-7-3- اثرات calcitriol بر سیستم ایمنیتنظیم هماهنگ ایمنی ذاتی و اکتسابی،لازمه پاسخ دهی مناسب به پاتوژن ها،بدون تخریب بافتهای خودی است. سلولهای دندریتیک آنتی ژنهای پروتئینی میکروارگانیسم های مهاجم و سلولهای آپوپتوتیک ونکروزه را پس از پردازش به همرا ه مولکولهایMHC به سلولهای T عرضه میکند. پاسخ سلول T وجود یا عدم وجود سیگنالهای برخاسته از سیستم ایمنی ذاتی بستگی دارد.بنابراین سلولهای T پاسخ به آنتیژن های خودی حاصل از سلولهای ،آپوپتوتیک، در غیاب سیگنال های ایمنی ذاتی، ترجیحا به سلولهایT تنظیمی تبدیل می شوند (van Halteren, van Etten,2002) .در مقابل آنتیژنهای ناشی از میکروارگانیسمها و سلولهای آلوده به علت همراه بودن با سیگنالهای خطر سبب ایجاد سلولهای B.T فعال میشوند (Jacobs and Menon,2004). 1-7-4- 1.25(OH)2D3و سیستم ایمنی1-7-4-1- گیرنده ها و متابولیسم 1.25(OH)2D3با کشف بروز VDR در سلولهای عرضه کننده آنتی ژن به صورت ذاتی و بیان آن در لنفوسیتها پس از فعال شدن، فرضیه نقش1.25(OH)2D قوت گرفت. ماکروفاژهای فعال نیز به واسطه بیان آنزیم قادر به تولید1.25(OH)2D3 میباشد و با این کار به مکانیسمهای تنظیمی کمک میکنند. تنظیم عمل آنزیم –α-hydroxylase1 در کلیه و ماکروفاژها متفاوت است. در کلیه این آنزیم با میانجی هموستاز استخوان و کلسیم تنظیم میشود. درحالیکه در ماکروفاژ تحت کنترل سیگنالهای ایمنی مانند اینترفرون گاما است. ضمنا در ماکروفاژها محصول نهایی آنزیم1.25(OH)2D3 یعنی فیذبک منفی بر آنزیم ندارد و شاید همین موضوع سبب هیپرکلسمی در زمان فعالیت بیش از اندازه ماکروفاژها باشد (Adams and Hewison,2008, van Halteren, van Etten,2002). 1-7-4-2- اثرات ویتامین D بر سلولهای ایمنیگیرندههای ویتامین Dبر روی منوسیتهای پیشساز ماکروفاژهای بافتی و25(OH)2D3 سلولهای فاگوسیتیک با توانایی ترشح محصولات پیش التهابی، وجود دارد. تعدادی از مطالعات نشان میدهند که 1.25(OH)2D3 سبب القا تمایز منوسیتها و ردههای سلولی مشتق از منوسیت به ماکروفاژ میشود. در مطالعات مختلف جهت بررسی اثرات و 1.25(OH)2D3 در جهت گیری Th1یا Th2 نتایجی بدست آمد علیرغم تفاوت دربعضی گزارشات، میتوان بطور کلی نتیجه گرفتکه در پاسخهای اولیه درin vitro وin vivo تولید Th1 مهار میشود، همچنین زمانی که فعال شدن سلولهای Tدر شرایطی انجاممیگیرد که جهتگیری سلول قوی نباشد.وجود 1.25(OH)2D3در غلظتهایبالاتر از فیزیولوژیک،سلول را بهسمت فنوتیپ Th2 سوق می دهد (Jacobs and Menon,2004). به عبارتی در مواردی نشان داده شدهکه 1.25(OH)2D3با اثر مستقیم بر سلولهای nativet سبب تکامل Th2میشود.سیتوکینهای سلولهای Th2 نیز تحت تاثیر مستقیم و1.25(OH)2D3 قرار میگیرند (Griffin, Xing,2003) .همچنین در حضور 1.25(OH)2D3مهار تولیدγINF- در مقایسه با ترشح IL_4 توسط سلولهایT که قبلا فعال شده اند، بیشتر است. در مطالعه دیگر گفته شده است که در جهت گیری پاسخهای سلول Tبه سمت ،Th2، به خصوص در تحریکات مکرر ،. 1.25(OH)2D3مستقیما سبب افزایش تولید IL_4 نمیشود و در حقیقت اثرات مهاری متوسطی بر پروموتورIL4 در سلولهای native tدارد. 1-7-4-3- نقش فیزیولوژیک ویتامین D درعملکرد ایمنیبا توجه به اثرات 1.25(OH)2D3 بر روی ماکروفاژها، DC و سلولهای T میتوان گفت که این استروئید در عملکرد طبیعی سیستم ایمنی نقش مهمی دارد. در یک تحریک منطقهای،1.25(OH)2D3 با افزایش بازگردش و تمایز ماکروفاژها و افزایش تولید اختصاصیماکروفاژها و فاکتورهای رشدی توسط مونوسیت ها و سلولهای مغز استخوانی که تحت تاثیر 1.25(OH)2D3 قرار گرفته اندایمنی ذاتی را افزایش دهند(Jacobs and Menon,2004) به همین علتدر بیماران یا حیواناتی که کمبود ویتامین D دارند به علت اختلالدرعملکرد ماکروفاژ مانند کموتاکسیفاگوسیتوز و تولید سیتوکین های پیش التهابی، ریسک عفونت دیده می شود. 1.25(OH)2D3 با مهار توانایی سلولهای دندریتیک در القا پاسخهای ایمنی سلولی تیپ Th1، القا سلولهای Th2 از خود ایمنی جلوگیری می کنند.بنابراین بیماری های خود ایمنی نیز با سطح ویتامین Dارتباط دارند. بینعرض جغرافیایی،میزان دریافتی نور خورشید، فصل تولد وبروز دیابت ارتباطی دیده شده است.شانس ابتلا به دیابت در بچههایی که مبتلا به کمبود ویتامینD هستند سه برابر بیشتر است. سنتز 1,25(OH)2D3در سطح تماس مادر و جنین میتواند در پاسخ ایمنی به جنین موثر باشد.((1,25(OH)2D3باعث افزایش بیان HOXA10 میشود . این ژن برای لانه گزینی وتمایز میلوئیدی در اوایل حاملگی ضروری میباشد. بنابر این (1,25(OH)2D3 به لانه گزینی جنینی در یک حاملگی طبیعی کمک میکند.علاوه بر دسیدوا،جفت، در تمام مراحل بارداری بیان VDR انجام میشود. منطق این مسئله نامشخص است. اما به نظر میرسد که نقش آن در فرآیندهای فیزیولوژیکی مانند جذب کلسیم و انتقال آن به جنین مشخص میباشد. در مطالعات اخیر سنتز (1,25(OH)2D3 و بیان VDR و بررسی آن در تروفوبلاست وجفت مشخص شده است. تحقیقات نشان میدهد که VDR در سطح ژن و پروتئین بیان شده است. در طول بارداری موش نقش VDR در تخمدان کاملا مشخص نیست اما ممکن است در تنظیم بعضی از فعالیتهای فیزیولوژیکی تخمدان نقش مهمی داشته باشد. ویتامین D3 در مایع فولیکولی تخمدان انسان وجود دارد و ممکن است نقش مهمی در تنظیم فعالیت سلولهای گرانولوزوا از طریق تعامل باVDR داشته باشد. ویتامین D3 در فیبروبلاست پوست انسان تسریع تبدیل اندروسترین به استروژن از طریق فعالیت آروماتازی را بر عهده دارد. این احتمال وجود دارد که ویتامین D نیز نقش مشابه در تخمدان داشته باشد. و از طریق تولید استروژن نقش مهمی در تخمک گذاری و فولیکوژنز داشته باشد. در طی مطالعات انجام شده بیان VDR در سلولهای اپیتلیال لوله های فالوپ در سیکل استروس موش نشان دهنده نقش ویتامین D3 در بیولوژی تولید مثل میباشد. رسپتور ویتامین D در بافتها و سلولهای متعددی از جمله اندومتر، دسیدوا، جفت، شناسایی شده است.در سلولهای استرومایی و اپیتلیال اندومتر و همچنین ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک، VDRرا بیان میکند(Vienonen, Miettinen,2004).مطالعات نشان میدهد که ویتامین D میتواند با تغییر تولید استروزن بر عملکرد تخمدان موثر باشد. در موشهایNULL رسپتور ویتامین D بیان آنزیم آروماتاز استروژنیک در تخمدان و بیضه کاهش می یابد ودر هموستاز کلسیم است. مطالعات نشان میدهد که ویتامین D در تکامل جنین نقش دارد و با افزایش سن حاملگی ویتامین D بیش از دوبرابر افزایش مییابد و به دنبال آن جذب کلسیم از روده مادر افزایش می یابد. 1-7-5- ویتامین D3 وبارداریویتامین D برای سلامت مادر و جلوگیری از ایجاد عوارض نا خواسته ضروری است. کمبود ویتامین D در طی حاملگی در جمعیتهای مختلف شایع است و در 20-85 درصد زنان وجود دارد. که این درصد به کشور محل سکونت و فاکتورهای دیگر بستگی دارد(Bodnar, Catov,2007). فقر ویتامین در طی حاملگی میتواند با پره اکلامپسی،مقاومت به انسولین و دیابت شیرین دوران حاملگی همراه باشد(Lapillonne,2010)بطوری کهدیده شده است که کمبود ویتامین D در اوایل حاملگی خطر ابتلا به دیابت حاملگی خطر ابتلا به دیابت حاملگیرا در ماههای آخر بارداری افزایش می دهد.پره اکلامپسی بیماری بسیار جدی است که 5 درصد زنان حامله را درگیرمی کند و تنها با خاتمه بارداری بهبود یافته است. احتمال مبتلا شدن به این بیماری در ماههای زمستان بسیار بیشتر از ماههای دیگر از سال میباشد.پره اکلامپسی با مقادیر سرمی پایین ((1,25(OH)2D3 همراه میباشد.در طی حاملگی تغییرات مهم در غلظت ویتامین D خون مادر و کلسیم اتفاق میافتد. (Piccinni,2003)سطح سرمی ویتامین D مادر در زمان بارداری بالا رفته و پس از زایمان به حالت طبیعی باز میگردد. مولکول ((1,25(OH)2D3 در سنتز کلیوی مادری افزایش می یابد ولی شواهدی نیز وجود داردکه فعالیت 1-α Hydroxylase را تولید ودرجفت ودسیدوا نشان میدهد. انتقال کلسیم از جفت به مادر است. از آنجایی که غلظت سرمی(1,25(OH)2D3 )مادر بیشتراز جریان خون جنینی است به نظر می رسد که این افزایش غلظت انتقال ویتامین D به مادر است. 1-8- رگ زاﯾﯽرگ زاﯾﯽ ﻓﺮاﯾﻨﺪی اﺳﺖ ﮐﻪ ﺑﻪ ﻣﻮﺟﺐ آ ن رﮔﻬﺎی ﺧﻮﻧﯽ ﺟﺪﯾﺪ از رﮔﻬﺎی ﺧﻮﻧﯽ از ﭘـﯿﺶ ﻣﻮﺟـﻮد به وجود می آیندلازم است که اﯾﻦ ﻓﺮآﯾﻨﺪ از ﻓﺮاﯾﻨﺪﻫﺎی ﻣﺮﺗﺒﻂ دﯾﮕﺮ ﻣﺎﻧﻨﺪعروق زاﯾﯽ4، ﺷﺮﯾﺎن زاﯾﯽ و ﻟﻨﻒ زاﯾﯽ ﺗﻤﯿﺰ داده میﺷودﻋﺮوقزاﯾﯽ ﺑﻪ ﺗﺸﮑﯿﻞ از ﻧﻮ ﻋﺮوق ﺧﻮﻧﯽ ﺟﺪﯾﺪ از ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی اﺟـﺪادی اﻃـﻼق ﻣـﯽﺷـﻮد ﮐه ﻣﺮاﺣﻞ اوﻟﯿﻪ رﺷﺪ ﺟﻨﯿﻨﯽ اﺗﻔﺎق ﻣﯽاﻓﺘﺪ. از ﻃﺮﻓﯽ ﺷﺮﯾﺎن زاﯾﯽ ﺑﻪ ﺗﺸﮑﯿﻞ ﺷﺮﯾﺎﻧﻬﺎ و ﺳﺮﺧﺮﮔﻬﺎی ﺟﺪﯾـﺪ ﮔﻔﺘـﻪ ﻣـﯽﺷـﻮد. در ﻧﻬﺎﯾﺖ ﻟﻨﻒ زاﯾﯽ 2 ﺑﻪ ﺗﺸﮑﯿﻞ رﮔﻬﺎی ﻟﻨﻔﺎویﺟﺪﯾﺪ ﻧﺴﺒﺖ داده ﻣﯽﺷﻮد.(Akiri, Nahari,1998) رگ زایی را از دو ﺟﻨﺒﻪ ﻣﯽﺗﻮان ﻣﻮرد ﺑﺮرﺳﯽ ﻗﺮار داد. رگ زاﯾﯽ ﻃﺒﯿﻌﯽ ﯾﺎ ﻓﯿﺰﯾﻮﻟﻮژﯾﮏ و رگ زاﯾﯽ ﺑﯿﻤﺎری زا ﯾﺎپاتوﻟﻮژﯾﮏ. ﻧﻮع ﻃﺒﯿﻌﯽ از رﺷﺪ ﺟﻨﯿﻦ آﻏﺎز ﺷﺪه و ﺑﻌﺪ از ﺗﻮﻟـﺪ ﺗـﺎ ﺗﺸـﮑﯿﻞ رﮔﻬـﺎی ﺧـﻮنﻃﺒﯿﻌﯽ در بافتهای ﺑﺰرﮔﺴﺎﻻن اداﻣﻪ می یاﺑﺪ. رﮔﻬﺎی ﺧﻮﻧﯽ ﻃﺒﯿﻌﯽ ﺑﻪ ﺻﻮرت ﻣﻨﻈﻢ ﭘﺨـﺶ ﺷـﺪه و ﺑـﻪ ﺻﻮرت ﺳﻠﺴﻠﻪ ﻣﺮاﺗﺐ از ﺳﺮﺧﺮﮔﻬﺎی ﻣﺎﻫﯿﭽﻪای و اﻻﺳﺘﯿﮏ، ﺳﺮﺧﭽﻪﻫﺎ، ﻣﻮﯾﺮﮔﻬﺎ، ﻣﻮﯾﺮﮔﻬﺎی رﯾـﺰ و ﺳﯿﺎهرﮔﻬﺎی ﮐﻮﭼﮏ و ﺑﺰرگ ﺳﺎزﻣﺎﻧﺪﻫﯽ ﺷﺪهاﻧﺪ. در ﻣﻘﺎﺑﻞ ﻧﻮع ﭘﺎﺗﻮﻟﻮژﯾﮏ آن ﮐﻪ در ﻣـﻮاردی ﻣﺎﻧﻨـﺪﺗﻮﻣﻮرﻫﺎ، اﻟﺘﻬﺎب ﻣﺰﻣﻦ و ﺳﮑﺘﻪ ﻗﻠﺒﯽ اﺗﻔﺎق ﻣﯽاﻓﺘﺪ اﻟﮕﻮی رگ زاﯾﯽ ﮐﺎﻣﻼ ﻏﯿﺮ ﻃﺒﯿﻌﯽ اﺳﺖ.(Vincenti, Cassano,1996) رگﻫﺎ ﺑﻪصورت ﯾﮑﻨﻮاﺧﺖ ﭘﺨﺶ ﻧﺸﺪه اﻧﺪ، اﻧﺸﻌﺎﺑﺎت ﻧﺎﻣﻨﻈﻢ ﺑﻮده و از اﻟﮕﻮی ﺳﻠﺴﻠﻪ ﻣﺮاﺗﺒﯽ آﺷﮑﺎری ﭘﯿـﺮوی ﻧﻤﯽﮐﻨﻨﺪ. ﻫﻤﭽﻨﯿﻦ از ﻧﻈﺮ ﺳﺎﺧﺘﺎری و ﻋﻤﻠﮑﺮدی ﻏﯿﺮ ﯾﮑﻨﻮاﺧﺖ ﻫﺴﺘﻨﺪ و ﺑﻪ ﺻﻮرت ﻣﺘﻐﯿﺮ ﺳﻮراخﺑﻮده و ﻏﺎﻟﺒﺎ ﻧﻔﻮذﭘﺬﯾﺮی ﺑﺎﻻﯾﯽ ﺑﻪ ﭘﺮوﺗﺌﯿﻦ ﻫﺎی ﭘﻼﺳﻤﺎ و ﭘﻼﺳﻤﺎ دارﻧﺪ. ﻻزﻣﻪ رگ زاﯾﯽ ﺗـﺪاﺧﻞ عمل ﺗﻌﺪادی از ﻓﺎﮐﺘﻮرﻫﺎی ﻣﻮﻟﺪ رگ ﺳﺎزی از ﺟﻤﻠﻪ:ﻓﺎﮐﺘﻮر رﺷﺪ اﻧﺪ و ﺗﻠﯿﺎل عروقی (VEGF)فیبروﺑﻼﺳﺘﯽ اﺳﯿﺪی و ﺑﺎزی(FGF)فاکتور رشد سلول اندوتلیال مشتق شده از پلاکت( PDECGF) ﻓﺎﮐﺘﻮر ﻧﮑﺮوز دﻫﻨﺪه ﺗﻮﻣﻮرTNFα ﮐﻪ ﻧﻘﺶ اﺳﺎﺳﯽ در اﯾﻦ ﻓﺮاﯾﻨﺪ دارﻧﺪ. رگ زاﯾﯽ در دﺳﺘﮕﺎه ﺗﻮﻟﯿﺪ ﻣﺜﻞ زن ﺑﻪ ﺻﻮرت ﮐﺎﻣﻼ ﺗﻨﻈﯿﻢ ﺷﺪه اﻧﺠﺎم ﻣﯽﺷﻮد ﮐﻪ اﯾﻦ اﻣﺮ ﺑﺮای ﺗﻮﻟﯿـدﻣﺜﻞ ﻃﺒﯿﻌﯽ ﺑﺴﯿﺎر ﺣﯿﺎﺗﯽ اﺳﺖ. ﻣﻄﺎﻟﻌﺎت اﻧﺠﺎم ﺷﺪه ﺑﺮ روی ﭘﺮﯾﻤﺎت ﻫـﺎ ﻧﺸـﺎن دادﻧـﺪ ﮐـﻪ در ﻣﺮاﺣـﻞ ﺳﯿﮑﻞ ﻗﺎﻋﺪﮔﯽ ﺳﻪ ﻣﺮﺣﻠﻪ ﻣﺘﻔﺎوت از رگ زاﯾﯽ در ﺑﺎﻓﺖ اﻧﺪوﻣﺘﺮﯾﻮم اﺗﻔﺎق ﻣﯽاﻓﺘﺪ. ﻣﺮﺣﻠﻪ اول ﺷـﺎﻣﻞ ﺗﺮﻣﯿﻢ ﺑﻌﺪ از ﻗﺎﻋﺪﮔﯽ اﺳﺖ ﮐﻪ در اﺑﺘﺪای ﻓﺎز ﺗﮑﺜﯿﺮ اﺗﻔﺎق ﻣﯽاﻓﺘﺪ و ﻣﺮﺣﻠﻪ ﺑﻌﺪ ﻣﯿﺎﻧﻪ ﻓﺎز ﺗﮑﺜﯿـﺮ اﺳـﺖ ﮐﻪ رگ ﻫﺎی ﺧﻮﻧﯽ ﺗﺤﺖ ﺗﺎﺛﯿﺮ ﻫﻮرﻣﻮن اﺳـﺘﺮوژن رﺷـﺪ ﻣـﯽﮐﻨﻨـﺪ و در ﻧﻬﺎﯾـﺖ ﻣﺮﺣﻠـﻪ آﺧـﺮ رﺷـﺪ ﺷﺮﯾﺎﻧﻬﺎی درﻫﻢ ﭘﯿﭽﯿﺪه اﺳﺖ ﮐﻪ ﺗﺤﺖ ﺗﺎﺛﯿﺮ ﻫﻮرﻣﻮن ﭘﺮوژﺳﺘﺮون در ﻓﺎز ﺗﺮﺷﺢ ﺑﻪ وﻗﻮع ﻣـﯽ ﭘﯿﻮﻧـﺪدﻓﺮاﯾﻨـﺪﻫﺎﯾﯽ ﻣﺎﻧﻨـﺪ ﺑﻠـﻮغ ﻓﻮﻟﯿﮑـﻮل، ﻋﻤﻠﮑـﺮد ﻃﺒﯿﻌـﯽ ﺟﺴـﻢ زرد و رﺷـﺪاﻧﺪوﻣﺘﺮﯾﺎل را ﺗﺤﺖ ﺗﺎﺛﯿﺮ ﻗﺮار ﻣﯽدﻫﺪ. از ﻃﺮﻓﯽ رگ زاﯾـﯽ ﺗﻨﻈـﯿﻢ ﻧﺸـﺪه ﺑﯿﻤﺎرﯾﻬـﺎﯾﯽ ﻣﺎﻧﻨـﺪ آرﺗﺮﯾـﺖ روﻣﺎﺗﻮﺋﯿﺪ، دﯾﺎﺑﺖ رﺗﯿﻨﻮﭘﺎﺗﯽ، ﭘﺴﻮزﯾﺎرﯾﺲ واﻧﻮاع ﺳﺮﻃﺎﻧﻬﺎ را ﺑﻪ دﻧﺒﺎل دارد(Ferrara,2005). 1-8-1- ﻓﺎﮐﺘﻮر رﺷﺪ اﻧﺪوﺗﻠﯿﺎل ﻋﺮوﻗﯽ (VEGF)ﺧﺎﻧﻮاده VEGFاز 5 ﻋﻀـﻮ اﺻـﻠﯽ ﺗﺸـﮑﯿﻞ ﺷـﺪه اﺳـﺖ:
PLGFﮐﻪ ﯾـﮏ ﻋﻀـﻮ اﯾـﻦ ﺧﺎﻧﻮاده اﺳﺖ ﻣﻮرد ﺗﻮﺟﻪ ﻗﺮار ﻧﮕﺮﻓﺘﻪ اﺳﺖ.ﺧﻼﺻـﻪ ﻣﺨﺘﺼـﺮی ازﻣﻬﻤﺘﺮﯾﻦ وﯾﮋﮔﯿﻬﺎی ﻫﺮ ﻋﻀﻮ اﯾﻦ ﺧﺎﻧﻮاده در زﯾﺮ اراﺋﻪ ﺷﺪه اﺳﺖ. 1-8-1-1- ﻓﺎﮐﺘﻮر رﺷﺪ اﻧﺪوﺗﻠﯿﺎل ﻋﺮوﻗﯽVEGF_Aنام اصلیVEGF_A فاکتور نفوذپذیری عروقی (VPF) است. که به علت توانایی آن در القا خاصیت نفوذ پذیری عروق در پوست خوک به آن القا شدهﮔﻠﯿﮑﻮﭘﺮوﺗﺌﯿﻨﯽ اﺳﺖ ﮐﻪ ﺑـﯿﻦ 64-43 ﮐﯿﻠـﻮ داﻟﺘـﻮن وزن داﺷـﺘﻪ و ﻓـﺎﮐﺘﻮر ﻣﯿﺘـﻮژن اﺧﺘﺼﺎﺻـﯽ ﺑـﺮای ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی اﻧﺪوﺗﻠﯿﺎل ﻋﺮوﻗﯽ اﺳﺖ ﻣﻨﻮﻣﺮﻫﺎی اﯾﻦ ﮔﻠﯿﮑﻮﭘﺮوﺗﺌﯿﻦ ﺑﻮﺳﯿﻠﻪ دو ﭘـﻞ دیﺳﻮﻟﻔﯿﺪی ﺑﻪ ﻫﻢ ﻣﺘﺼﻞ ﺷﺪه و ﻫﻤﻮداﯾﻤﺮ ﺗﺸﮑﯿﻞ داده اﻧﺪ ژنVEGF-A اﻧﺴﺎﻧﯽ در روی ﮐﺮوﻣﻮزوم 3.126P ﻗﺮار ﮔﺮﻓﺘﻪ اﺳﺖ و از 8 اﮔﺰون ﺗﺸﮑﯿﻞ ﺷﺪه ﮐﻪ ﺑﻮﺳﯿﻠﻪ 7 اﯾﻨﺘﺮون از ﯾﮑﺪﯾﮕﺮ ﺟﺪا ﺷﺪه اﻧﺪ (Ferrara,2005) اینژن ﺣﺪاﻗﻞ 5 اﯾﺰوﻓﺮم دارد ﮐﻪ ﻫﺮ ﮐﺪام ﺑﻪ ﺗﺮﺗﯿﺐ ﺣﺎوی 121، 541،561، 981، 602 اﺳﯿﺪ آﻣﯿﻨﻪ ﻫﺴﺘﻨداﯾﺰوﻓﺮم 561، VEGF-A وارﯾﺎﻧﺖ ﻏﺎﻟﺐ اﺳﺖ ﮐﻪ ﺑﻮﺳﯿﻠﻪ اﻧﻮاع ﻣﺨﺘﻠﻔﯽ از ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی ﻧﺮﻣﺎل و ﺗﺮاﻧﺴﻔﻮرم ﺷﺪه ﺗﻮﻟﯿﺪ ﻣﯽﺷﻮد و ﺑﻪ ﻫﻤﺮاه دو وارﯾﺎﻧﺖ 981 ، VEGF- A121 VEGF- A در ﺗﻤﺎﻣﯽ ﺳﻠﻮﻟﻬﺎﯾﯽ ﮐﻪ اﯾﻦ ژن را ﺑﯿﺎن ﻣﯽﮐﻨﻨﺪ، ﯾﺎﻓﺖ ﻣﯽﺷﻮد. در ﺣﺎﻟﯿﮑﻪ 541VEGF -Aو602 VEGF-Aﺑﯿﺎﻧﺸﺎن ﺑﯿﺸﺘﺮ (Vincenti, Cassano,1996, Ferrara,2005) ﻣﺤﺪود ﺷﺪه اﺳﺖ، ﺑﻄﻮرﯾﮑﻪ ﺑﯿﺎن 602VEGF-A ﺗﻨﻬﺎ در ﮐﺘﺎﺑﺨﺎﻧﻪcDNA ﮐﺒﺪ ﺟﻨﯿﻨﯽ اﻧﺴﺎن ﺷﻨﺎﺳﺎﯾﯽ ﺷﺪه است ﺗﻤﺎم اﯾﺰوﻓﺮمﻫﺎ ﺑﺠﺰ 121 VEGF- Aﺑﻪ ﻫﭙﺎرﯾﻦ و ﭘﺮوﺗﺌﻮﮔﻠﯿﮑﺎﻧﻬﺎی ﻫﭙﺎران ﺳﻮﻟﻔﺎت ﻣﺘﺼﻞ ﻣﯽﺷﻮﻧﺪ. اﯾﺰوﻓﺮم پروﺗﺌﯿﻦ ﻣﺤﻠﻮل اﺳﺖ درﺣﺎﻟﯿﮑﻪ وارﯾﺎﻧﺖ 561 اﮔﺮ ﭼﻪ ﺗﺮﺷﺢ ﻣﯽﺷﻮد وﻟﯽ ﻧﺴﺒﺖ زﯾﺎدی از آن ﻣﺘﺼﻞ ﺑﻪ ﺳﻄﺢ ﺳﻠﻮلECM1 ﺑﺎﻗﯽ ﻣﯽﻣﺎﻧﺪ. ﻫﻤﭽﻨﯿﻦ وارﯾﺎﻧﺖﻫﺎی 981و602ﺗﻘﺮﯾﺒﺎمتصل به سطحECM1 باقی میمانند. 1-8-1-2- ﻓﺎﮐﺘﻮر رﺷﺪ اﻧﺪوﺗﻠﯿﺎل ﻋﺮوﻗﯽ- VEGF-B) )VEGF- اﻧـﺪوﺗﻠﯿﺎل ﻣﯿﺘـﻮژن اﺳـﺖ ﺑﯿـﺎنBاز ﻧﻈﺮ ﺳﮑﺎﻧﺲ اﺳﯿﺪ آﻣﯿﻨﻪ 44% ﻣﺸﺎﺑﻪVEGF-A ﺑﻮده و از ﻫﻤﻮداﯾﻤﺮﻫﺎﯾﯽ ﮐﻪ ﺑﻪ ﮐﻤﮏ ﭘـﻞﻫﺎی دی ﺳﻮﻟﻔﯿﺪ ﺑﻪ ﻫﻢ ﻣﺘﺼﻠﻨﺪ ﺗﺸﮑﯿﻞ ﺷﺪه اﺳﺖ.VEGF-B ﻧﯿﺰ ﻫﻤﺎﻧﻨﺪ ﻧﻮع A وارﯾﺎﻧﺖ ﻫﺎی ﻣﺨﺘﻠﻔﯽ دارد ﮐﻪ اﯾﺰوﻓﺮم ﻫﺎی 561 و 981 اﻧﻮاع ﻏﺎﻟﺐ آن ﻫﺴﺘﻨﺪ و ﺑﻪ ﻣﯿـﺰان زﯾـﺎد در ﻗﻠﺐ ﺟﻨﯿﻦ در ﺣﺎل رﺷﺪ و در ﺑﺰرﮔﺴﺎﻻن در ﻋﻀﻠﻪ اﺳﮑﻠﺘﯽ و ﻗﻠﺒﯽ ﺑﯿﺎن ﻣﯽ ﺷﻮﻧﺪ. VEGF-Bﺑﻪ ﻫﭙﺎرﯾﻦ ﻣﺘﺼﻞ ﻣﯽﺷﻮد. در ﺣﺎﻟﯿﮑﻪ وارﯾﺎﻧﺖ 981 آزاداﻧﻪ از ﺳـﻠﻮﻟﻬﺎ ﺗﺮﺷـحﻣﯽﺷﻮد و ﺑـﺮای ﺳـﻠﻮﻟﻬﺎی VEGF-B در ﺗﻌﺪادی از ﺑﺎﻓﺘﻬﺎ ﺑﺎ VEGF-A ﻫﻤﭙﻮﺷﺎﻧﯽ دارد ﺑﺎ اﯾﻦ ﺗﻔﺎوت ﮐﻪ ﺑﺮ ﺧﻼف ﻧﻮع A ﺑﻮﺳﯿﻠﻪ ﻫﯿﭙﻮﮐﺴﯽ اﻟﻘﺎﻧﻤﯽ ﺷﻮد(Enholm, Paavonen,1997). 1-8-1-3- ﻓﺎﮐﺘﻮر رﺷﺪ اﻧﺪوﺗﻠﯿﺎل ﻋﺮوﻗﯽ VEGF-C))VEGF-Cﺣﺪود 30% ﺑﺎVEGF-A ﻣﺸﺎﺑﻬﺖ دارد و ﻧﻔﻮذ ﭘـﺬﯾﺮی ﻋـﺮوق و ﻣﯿﺘـﻮژﻧﺰ اﻧـﺪوﺗﻠﯿﺎل را در ﻣﺤﯿﻂ آزﻣﺎﯾﺸﮕﺎه اﻟﻘﺎ ﻣﯽ ﮐﻨداز ﻃﺮﻓﯽ ﻏﻠﻈﺖ ﻫﺎی ﺑﺎﻻی آن ﭘﺎﺳﺦ رگ زاﯾﯽرا در ﺟﻮﺟﻪ ﻣﻮﺟﺐ ﻣﯽ ﺷﻮدVEGF-C ﺑﺮ ﺧﻼف VEGF-A, B ﺑﻪ ﺻﻮرت ﭘﺮوﺗﺌﯿﻦ ﺑﺎﻟﻎ ﺗﺮﺷﺢ ﻣـﯽﺷﻮد. ﺑﻨﺎﺑﺮاﯾﻦ ﻓﺮآﯾﻨﺪﻫﺎی ﭘﺮوﺗﺌﻮﻟﯿﺘﯿﮏ ﻗﺒﻠﯽ ﺑﺎﯾﺪ اﻧﺠﺎم ﺷﺪه ﺑﺎﺷﺪ و ﺗﻨﻬﺎ VEGF-C ﮐﻪ ﮐﺎﻣﻼ ﺑﺎﻟﻎ اﺳـﺖﮔﯿﺮﻧﺪه ﻫﺎی VEGF را ﻓﻌﺎل ﻣﯽﮐﻨﺪ ﻫﻤﭽﻨﯿﻦ VEGF-C ﺑﻮﺳﯿﻠﻪ ﺳﯿﺘﻮﮐﯿﻦ ﻫﺎیﭘﯿﺶ اﻟﺘﻬﺎﺑﯽ و ﻧﻪ ﻫﯿﭙﻮﮐﺴﯽ اﻟﻘﺎ ﻣﯽ ﺷﻮد(Joukov, Kumar,1998). 1-8-1-4- ﻓﺎﮐﺘﻮر رﺷﺪ اﻧﺪوﺗﻠﯿﺎل ﻋﺮوﻗﯽ VEGF-D))VEGF-Dاوﻟﯿﻦ ﺑﺎر ﺑﻪ ﻋﻨـﻮان ﻓـﺎﮐﺘﻮر رﺷـﺪ اﻟﻘـﺎ ﺷـﺪه ﺑﻮﺳـﯿﻠﻪ.c-fos ﺗﻮﺻـﯿﻒ ﺷـﺪ اﻣﺎ ﺑﻪ دﻟﯿﻞ وﯾﮋﮔﯽ ﻫﺎی ﻋﻤﻠﮑﺮدی آن ﺑﻪ VEGF-Dﺗﻐﯿﯿﺮ ﻧـﺎم داد. وﯾﮋﮔﯿﻬـﺎی اﺗﺼـﺎل ﺑـه رﺳﭙﺘﻮر آن و ﻓﺮاﯾﻨﺪﻫﺎی ﭘﺮوﺗﺌﻮﻟﯿﺘﯿﮏ آن ﻣﺸـﺎﺑﻪ VEGF-C اﺳـﺖ lو ﺑﯿـﺎنﺑﻮﺳﯿﻠﻪ ﻓﺎﮐﺘﻮر روﻧﻮﯾﺴﯽ c-fosاﻟﻘﺎ ﻣﯽ ﺷﻮد (Achen, Jeltsch,1998). 1-8-2- گیرﻧﺪه ﻫﺎی VEGFدو ﮔﺮوه اﺻﻠﯽ از ﮔﯿﺮﻧﺪه ﻫﺎی ﮐﯿﻨﺎزیﺷﻨﺎﺳﺎﯾﯽ ﺷﺪه اﺳﺖVEGFR1. و VEGFR2 که هر دو با تمایل بالا با VEGF در ارتباطند. VEGFﺑﺎ ﺗﻤﺎﯾﻞ ﺑﺎﻻ ﻣﺘﺼﻞ ﻣﯽ ﺷﻮﻧﺪ. دو ﮔﺮوه ﮔﯿﺮﻧﺪه دارای 7 دﻣـﯿﻦ ﻣﺸـﺎﺑﻪاﯾﻤﻮﻧﻮﮔﻠﻮﺑﻮﻟﯿﻦ در ﻧﺎﺣﯿﻪ ﺧﺎرج ﺳﻠﻮﻟﯽ، ﯾﮏ ﻧﺎﺣﯿﻪ ﺗﺮاﻧﺲ ﻣﻤﺒﺮﯾﻦو ﯾﮏ ﺳﮑﺎﻧﺲ ﺗﯿـﺮوزﯾﻦ ﺣﻔﺎﻇـﺖ ﺷﺪه ﻫﺴﺘﻨﺪ ﮐﻪ ﺑﻮﺳﯿﻠﻪ دﻣﯿﻦ ﮐﯿﻨﺎز ﻗﻄﻊ ﺷﺪه اﺳـﺖ ,1 VEGFRﺑﻪ ﺻﻮرت ﻏﺎﻟﺐ در ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی اﻧـﺪوﺗﻠﯿﺎل ﺑﯿـﺎن ﻣـﯽ ﺷـﻮﻧﺪ(Shibuya,2001).. ﻫﻤﭽﻨﯿﻦ در ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی ﻏﯿﺮاﻧﺪوﺗﻠﯿﺎل ﺷﺎﻣﻞ ﻣﻮﻧﻮﺳﯿﺖ ﻫـﺎی ﺧـﻮن ﻣﺤﯿﻄـﯽ ،رده ﻫﺎی ﺳﻠﻮﻟﯽ ﻣﻼﻧﻮﻣﺎی ﺑﺪﺧﯿﻢ،ﺳـﻠﻮﻟﻬﺎی ﺗﻮﻣـﻮری ﺳـﺮﻃﺎن ﺗﺨﻤـﺪان،ﺗﺮوﻓﻮﺑﻼﺳـﺖ و ﻣﺎﮐﺮوﻓﺎژﻫـﺎی ﻣـﺎﯾﻊ ﺻﻔﺎﻗﯽ ﯾﺎﻓﺖ ﺷﺪه اﻧﺪ 1 VEGFRﺑﺮای رﺷﺪ ﺟﻨﯿﻨﯽ ﺿﺮوری اﺳﺖ اﮔﺮ ﭼﻪ در ﺑﺰرﮔﺴﺎﻻن ﺑﻪ ﻣﻘﺪار ﺿـﻌﯿﻔﯽ ﺑﻮﺳـﯿﻠﻪ ﺧـﺎﻧﻮادهVEGF فﺴﻔﺮﯾﻠﻪ ﻣﯽ ﺷﻮد وﻟﯽ ﻧﻘﺶ و اﻫﻤﯿﺖ ﺑﯿﻮﻟﻮژﯾﮑﯽ آن دﺧﺎﻟﺖ در ﺗﺸﮑﯿﻞ ﺳﺎﺧﺘﻤﺎن ﻟﻮﻟﻪ ای رگ است.از ﺳﻮی دﯾﮕﺮ اﮔﺮگیرندهVEGFR ﺑﻠﻮک ﺷﻮد، رﺷﺪ ﺗﻮﻣﻮر و رگ زاﯾﯽ آن را ﺑﺎز ﻣﯽ دارد و ﺑﻨﺎﺑﺮاﯾﻦ اﯾﻦ رﺳﭙﺘﻮر واﺳﻄﻪ ﺗﺎﺛﯿﺮVEGFدر ﻓﺮاﯾﻨﺪ رگ زاﯾﯽ ﺗﻮﻣﻮر اﺳﺖ.(Shen, Clauss,1993) 1-8-3- ﻋﻤﻠﮑﺮد VEGFونقش آن در بارداریﭘﺮوﺗﺌﯿﻦ ﺳﯿﮕﻨﺎﻟﯿﻨﮓ ﻣﻬﻤﯽ اﺳﺖ ﮐﻪ دارای ﻋﻤﻠﮑﺮدﻫﺎی ﻣﺘﻨﻮع ﺑﻮده و ﺑﻪ ﻃـﻮرﻣﻮﺛﺮدر ﺗﺸﮑﯿﻞ ﺳﯿﺴﺘﻢ ﮔﺮدش ﺧﻮن ﺟﻨﯿﻨﯽ ﻧﻘﺶ داﺷﺘﻪ و ﻫﻤﭽﻨﯿﻦ رﺷﺪ رﮔﻬﺎی ﺑﺪن را از ﻋﺮوﻗـﯽ ﮐـه از ﭘﯿﺶ ﻣﻮﺟﻮد ﺑﻮدﻧﺪ ﺗﺤﺮﯾﮏ ﻣﯽ ﮐﻨﺪ. ﻫﻤﺎﻧﮕﻮﻧﻪ ﮐﻪ از ﻧﺎم VEGF ﺑﺮﻣـﯽ آﯾـﺪ ﻓﻌﺎﻟﯿـﺖ آن اﺳﺎﺳـﺎ ﺑـﻪ ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی اﻧﺪوﺗﻠﯿﻮم ﻋﺮوﻗﯽ ﻣﺤﺪود ﻣﯽ ﺷﻮد و ﻣﻬﺎﺟﺮت ﻣﻮﻧﻮﺳﯿﺘﻬﺎ و ﻣﺎﮐﺮوﻓﺎژﻫﺎ را ﺗﺤﺮﯾﮏ ﻣﯽ کند. ﻫﻤﭽﻨـﯿﻦ ﻗﺎﺑﻠﯿـﺖ ﻧﻔﻮذ ﻋﺮوق ﮐﻮﭼﮏ را ﺗﺸﺪﯾﺪ ﻣﯽ ﮐﻨﺪ و ﺑﻪ ﻃﻮر ﻏﺎﻟﺐ ﺑﻪ ﻋﻨﻮان اﻟﻘﺎ ﮐﻨﻨﺪه ﺗﮑﺜﯿﺮ ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی اﻧـﺪوﺗﻠﯿﺎل و رگ زاﯾﯽ ﻋﻤﻞ ﻣﯽ ﮐﻨﺪ. ﻫﻤﭽﻨـﯿﻦ ﻋﺎﻣـﻞ اﻓـﺰاﯾﺶ ﺑﯿـﺎن ﮐـﻼژن ﻓﯿﺒـﺮی اﺳـﺖ ﮐـﻪ ﺣﺎﺻـﻞ آن ﻫﻀـﻢ ﻣﺘﺎﻟﻮﭘﺮوﺗﺌﯿﻨﺎز ﻣﺎﺗﺮﯾﮑﺴﯽ ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی ﻋﺮوﻗﯽ ﻧﺎف واﻟﻘﺎ ﻧﻔﻮذ ﭘﺬﯾﺮی ﻋﺮوﻗﯽ اﺳﺖ. ﺗﺼﻮر ﻣﯽ ﺷﻮد ﮐﻪ ﻧﻔﻮذ ﭘﺬﯾﺮی ﻋﺮوق ﻣﺮﺣﻠﻪ ﺑﺤﺮاﻧﯽ در رگ زاﯾﯽ اﺳﺖ.زﯾﺮا ﺑﺎﻋﺚ ﺗﺸـﮑﯿﻞ ژل ﻓﯿﺒﺮﯾﻨـﯽ ﺧـﺎرج ﻋﺮوﻗـﯽ ﻣـﯽ ﺷﻮد.VEGF-A ﺑﯿﺎن 1- 1VCAMو1-2ICAMرا در ﺳﻠﻮﻟﻬﺎی اﻧﺪوﺗﻠﯿﺎل اﻓـﺰاﯾﺶ ﻣـﯽ دﻫـﺪ و ﻫﻤﭽﻨـﯿﻦ ﻣﻤﮑﻦ اﺳﺖ رﺷﺪ ﺗﻮﻣﻮر را ﺑﻮﺳﯿﻠﻪ اﺟﺘﻨﺎب از اﻟﻘﺎء ﭘﺎﺳﺦ اﯾﻤﻨﯽ ﺗﺴﻬﯿﻞ ﮐﻨﺪ.یکی از وقایع اولیه در آمبریوژنز و رشد جنینی پیدایش سیستم عروق خونی است. که به آن واسکولوژنز می گویند (Wilcox, Weinberg,1988).واسکولوژنز با تمایز سلولهای مزودرمی به همانژیوبلاستها آغاز میگردد.همانژیوبلاستها به آنژیوبلاست تبدیل شده .وبا تجمع آنژیوبلاست جزایر خونی به وجود می آید.که این جزایر خونی به یکدیگر متصل شده شبکه عروق اولیه را به وجود می آورد.که این پدیده به طور عمده در دوران جنینی رخ خواهد داد. آنژیوژنز یا رگزایی جهت توصیف تشکیل عروق در جفت به کار می رود.این پدیده برای تمایز .تکثیر و اندام زایی در دوره جنینی ضروری است.جفت منبع غنی از فاکتورهای رگ سازی است که به عنوان مثال VEGFرا می توان نام برد.شواهد قانع کنند های برای نقش محوری VEGF در رگزایی جنین و جفت.وانطباق عروق در زمان بارداری طبیعی وجود دارد.فاکتور رشد اندوتلیال عروقی به نگهداری یک عروق عملکردی بالغ ومهار آپوپتوز سلولهای اندوتلیالیکمک می کند.مهارVEGF باعث برهم زدن تعادل بین آپوپتوزیس و گسترش تعادل بین سلولهای ا ندوتلیالی واپیتلیالی خواهد شد و این مهار باعث آسیب بافت و جنین می شود(Boocock, Charnock-Jones,1995). [1]World Health Organization [2] Defense [3] Homeostasis [4] Surveillance [5] Adaptive Immunity [6] Innate Immunity [7] Specificity [8]Diversity [9]Specialization [10] Self limitation [11]Memory [12]Non reactivity to self [13] Humoral [14] Cell- mediated [15] T helper [16] Cytotoxic T Lymphocytes [17] Epithelium [18] Macrophages [19] Leukocyte [20] Cytokines [21] Neutrophiles [22] Inflammation [23] Interferone [24] Natural killer cells (NK Cells) [25] Neutrophils [26] Mast cells [27] Macrophages [28] Dendritic cells [29] Basophils [30] Eosinophils [31] Natural killer cells (NK Cells) [32] Complement System [33] Opsonin [34] Complement System |
رساله مرکز فرهنگی با رویکرد معماری زمینه گرا در تپه های عباس آباد تهران
رساله مرکز فرهنگی با رویکرد معماری زمینه گرا در تپه های عباس آباد تهرانمقاله مرکز فرهنگی با رویکرد معماری زمینه گرا در تپه های عباس آباد تهران 135 صحفه فرمتpdf |